脾大的原因包括感染性因素如病毒感染引发传染性单核细胞增多症等、细菌感染致伤寒或败血症等、寄生虫感染如疟疾或血吸虫病等，血液系统疾病中白血病、淋巴瘤、溶血性贫血可致脾大，结缔组织病的系统性红斑狼疮约部分患者出现脾大，其他系统疾病里肝硬化因门静脉高压、慢性心功能不全因体循环淤血可致脾大。
一、感染性因素
1.病毒感染：如传染性单核细胞增多症由EB病毒感染引发，患者常伴发热、咽痛、淋巴结肿大，血清学可检出相关病毒抗体；乙型病毒性肝炎因乙肝病毒持续感染致肝脏炎症、纤维化，影响门静脉血流，致脾静脉淤血进而脾大，慢性乙肝患者脾大发生率与病情活动度相关。
2.细菌感染：伤寒杆菌感染致伤寒，患者有持续发热、相对缓脉等，病程中可出现脾大，血培养、肥达反应可辅助诊断；败血症时细菌及毒素侵袭机体，致脾脏充血、肿大，血培养是确诊关键。
3.寄生虫感染：疟疾由疟原虫感染引起，反复发作致脾脏单核巨噬细胞增生而脾大，血涂片找疟原虫可确诊；血吸虫病由血吸虫感染所致，虫卵沉积门静脉系统引起炎症、纤维化及门静脉高压，进而脾大，粪便孵化、血清学检查可协助诊断。
二、血液系统疾病
1.白血病：急性与慢性白血病均可见脾大，急性白血病时白血病细胞大量增殖浸润致脾脏明显肿大，外周血白细胞计数异常、原始及幼稚细胞增多；慢性粒细胞白血病脾脏肿大常见，可达巨脾程度，骨髓穿刺见大量粒细胞可助诊。
2.淋巴瘤：霍奇金与非霍奇金淋巴瘤均可侵犯脾脏致脾大，可通过淋巴结及脾脏活检明确病理类型，CT、PET-CT可发现脾脏及全身淋巴结病变。
3.溶血性贫血：自身免疫性溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症等溶血性贫血，因红细胞破坏过多致骨髓代偿性增生，引起脾脏髓外造血而脾大，血常规见红细胞、血红蛋白降低，网织红细胞升高，相关抗体检测助自身免疫性溶血性贫血诊断。
三、结缔组织病
系统性红斑狼疮为自身免疫性结缔组织病，约10%-20%患者出现脾大，患者常伴发热、皮疹、关节痛等，自身抗体检测（抗核抗体、抗双链DNA抗体等）阳性对诊断重要，病情活动时脾大更明显。
四、其他系统疾病
1.肝硬化：乙肝、酒精性等各种原因致肝硬化，引发门静脉高压，脾静脉回流受阻致脾脏长期淤血而脾大，伴肝功能减退（白蛋白降低、胆红素升高等）、门静脉高压表现（腹水、食管胃底静脉曲张等），肝脏超声、CT等可辅助诊断。
2.慢性心功能不全：右心功能不全时体循环淤血，致脾脏淤血肿大，患者有呼吸困难、水肿等心功能不全表现，心脏超声可评估心脏结构和功能，明确心功能不全病因及程度。
