脾大可由感染性因素中病毒（传染性单核细胞增多症由EB病毒、乙肝病毒感染慢性化致）、细菌（伤寒杆菌致伤寒、败血症致）、寄生虫（疟原虫致疟疾、血吸虫致血吸虫病）感染引发，还可由非感染性因素中淤血（肝硬化、慢性心功能不全致）、血液系统疾病（白血病、恶性淋巴瘤致）、结缔组织病（系统性红斑狼疮致）及其他（脾脏肿瘤、代谢病如戈谢病致）导致。
一、感染性因素
1.病毒感染：多种病毒可引发脾大，例如传染性单核细胞增多症由EB病毒感染所致，患者会出现发热、咽痛、淋巴结肿大等表现，脾脏多呈轻至中度肿大；乙肝病毒感染慢性化后，随着病情进展可能出现脾大，与病毒持续损伤肝脏，导致肝纤维化、门静脉高压进而引起脾淤血有关。
2.细菌感染：伤寒杆菌感染引起的伤寒病，病程中可出现脾大，一般为轻度至中度肿大；败血症时，致病菌及其毒素可累及脾脏，导致脾脏充血、肿大。
3.寄生虫感染：疟疾是由疟原虫感染引起，疟原虫在人体红细胞内繁殖，可导致脾脏单核-巨噬细胞增生，引起脾大；血吸虫病患者，血吸虫虫卵沉积在脾脏，引发免疫反应，导致脾脏纤维组织增生、脾大。
二、非感染性因素
1.淤血因素
1.肝硬化：各种慢性肝病进展至肝硬化阶段，如酒精性肝硬化、病毒性肝炎后肝硬化等，会导致门静脉高压，使脾静脉回流受阻，脾脏长期淤血，进而肿大。此类患者多有长期饮酒史或乙肝、丙肝等肝炎病史。
2.慢性心功能不全：右心功能不全时，体循环淤血，导致脾静脉回流受阻，脾脏淤血肿大，患者常伴有呼吸困难、水肿等心功能不全表现，年龄较大且有心血管基础病史的人群易发生。
2.血液系统疾病
1.白血病：急性白血病和慢性白血病患者均可能出现脾大，白血病细胞在骨髓内大量增殖，并浸润脾脏等组织器官，急性白血病时脾大通常较为明显，可呈巨脾，常见于各年龄段白血病患者，男性和女性无明显差异，但不同类型白血病的发病年龄有一定特点，如急性早幼粒细胞白血病多见于成年人。
2.恶性淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤均可累及脾脏，导致脾大，患者可能出现无痛性进行性淋巴结肿大、发热、盗汗等表现，不同年龄人群均可发病，生活方式无特殊直接关联，但免疫功能低下者发病风险可能增加。
3.结缔组织病：系统性红斑狼疮等结缔组织病可累及脾脏，引发脾大，患者多有面部红斑、关节疼痛等多系统受累表现，女性发病多于男性，中青年女性较为常见，与自身免疫功能紊乱有关。
4.其他：脾脏本身的肿瘤，如脾脏血管瘤、脾囊肿等可导致脾大；某些代谢性疾病也可能间接引起脾大，如戈谢病等遗传性代谢病，由于酶缺乏导致脂质代谢障碍，累及脾脏出现肿大，多在儿童期发病，有家族遗传倾向。
