脾大的原因包括感染性因素中的病毒（如EB病毒、巨细胞病毒）、细菌（如伤寒、副伤寒、败血症）、寄生虫（如疟疾、血吸虫病）感染引发；非感染性因素有血液系统疾病（白血病、恶性淋巴瘤）、结缔组织病（系统性红斑狼疮、皮肌炎）、肝硬化、脾脏本身疾病（脾囊肿、脾肿瘤）及心力衰竭、代谢性疾病（戈谢病）等导致。
一、感染性因素
（一）病毒感染
多种病毒可引发脾大，例如EB病毒感染，EB病毒感染后可导致传染性单核细胞增多症，患者除了有发热、咽痛、淋巴结肿大等表现外，常伴有脾大，这是因为病毒感染引起免疫反应，导致脾脏内淋巴细胞等增殖，进而脾脏体积增大；巨细胞病毒感染也可造成脾大，巨细胞病毒感染可累及多个系统，在血液系统中引起相应病理改变，导致脾脏肿大。
（二）细菌感染
某些细菌感染也会导致脾大，像伤寒、副伤寒杆菌感染，细菌在体内引发炎症反应，会刺激脾脏的单核-巨噬细胞系统增生，使得脾脏体积增大；败血症时，病原菌及其毒素等可刺激脾脏，引起脾脏充血、肿大。
（三）寄生虫感染
常见的寄生虫感染如疟疾，疟原虫在人体内寄生繁殖，可引起单核-巨噬细胞增生，导致脾脏充血、肿大；血吸虫病时，血吸虫虫卵沉积在脾脏内，引发免疫反应，导致脾脏纤维组织增生、脾大。
二、非感染性因素
（一）血液系统疾病
1.白血病：无论是急性白血病还是慢性白血病，白血病细胞异常增殖，浸润脾脏等器官，导致脾脏肿大，例如慢性粒细胞白血病患者，脾脏往往中度至重度肿大；急性淋巴细胞白血病等也可出现不同程度的脾大。
2.恶性淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤等恶性淋巴瘤，肿瘤细胞可侵犯脾脏，引起脾脏肿大，患者可能伴有发热、盗汗、消瘦等全身症状。
（二）结缔组织病
系统性红斑狼疮、皮肌炎等结缔组织病，由于自身免疫功能紊乱，产生自身抗体攻击自身组织，可累及脾脏，导致脾脏肿大，这类患者除了脾大外，还会有相应结缔组织病的多系统表现，如系统性红斑狼疮患者可出现面部红斑、关节疼痛等。
（三）肝硬化
各种原因引起的肝硬化，如乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化等，导致门静脉高压，门静脉系统血流受阻，脾脏血液回流受阻，引起脾脏淤血、肿大，同时还会伴有腹水、食管胃底静脉曲张等门静脉高压的表现。
（四）脾脏本身疾病
脾囊肿、脾肿瘤等脾脏本身的疾病可直接导致脾大，脾囊肿可因囊肿增大而使脾脏体积变大，脾肿瘤无论是良性还是恶性肿瘤，都可能占据脾脏空间，引起脾大。
（五）其他因素
心力衰竭时，心脏泵血功能障碍，导致体循环淤血，脾脏也会因淤血而肿大；代谢性疾病如戈谢病，是由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂在单核-巨噬细胞内蓄积，脾脏内大量含有葡萄糖脑苷脂的细胞聚集，引起脾大。
