脾大的原因包括感染性因素如病毒、细菌、寄生虫感染，血液系统疾病如白血病、恶性淋巴瘤、溶血性贫血，结缔组织病如自身免疫性结缔组织病，肝脏疾病如肝硬化、门静脉高压，还有代谢性疾病及脾脏本身肿瘤等，不同原因通过相应机制导致脾脏体积增大。
一、感染性因素
1.病毒感染：多种病毒感染可引起脾大，例如EB病毒感染可导致传染性单核细胞增多症，出现脾大表现；巨细胞病毒感染也可能引发脾脏肿大，相关研究表明病毒感染后可刺激机体免疫反应，导致脾脏内淋巴细胞、巨噬细胞等增生，进而使脾脏体积增大。
2.细菌感染：伤寒杆菌感染引起的伤寒病，可出现脾大现象，细菌及其毒素等可影响脾脏的正常结构和功能，导致脾脏充血、炎性细胞浸润等，引起脾脏肿大；败血症时，病原菌及其代谢产物可累及脾脏，促使脾脏肿大。
3.寄生虫感染：疟疾是由疟原虫感染引起，疟原虫在体内繁殖过程中可破坏红细胞等，刺激脾脏单核-巨噬细胞系统增生，导致脾大；血吸虫病时，血吸虫虫卵沉积在脾脏，引发免疫反应，造成脾脏纤维组织增生、脾窦扩张等，最终导致脾大。
二、血液系统疾病
1.白血病：急性白血病和慢性白血病均可出现脾大，白血病细胞异常增殖，浸润脾脏组织，同时影响脾脏的正常造血和代谢功能，使得脾脏体积逐渐增大，研究显示白血病患者中相当比例存在不同程度的脾大情况。
2.恶性淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤等恶性淋巴瘤，肿瘤细胞可侵犯脾脏，引起脾脏肿大，淋巴瘤细胞在脾脏内聚集、增殖，导致脾脏体积超出正常范围。
3.溶血性贫血：自身免疫性溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症等溶血性贫血疾病，由于红细胞破坏过多，骨髓造血代偿功能亢进，脾脏作为重要的造血器官和滤血器官，会出现髓外造血及脾窦扩张等，进而导致脾大。
三、结缔组织病
系统性红斑狼疮、皮肌炎等自身免疫性结缔组织病可累及脾脏，引发脾大。自身免疫反应产生的自身抗体等物质可损伤脾脏组织，导致脾脏免疫活性细胞增多、纤维组织增生等，从而使脾脏体积增大，这类疾病往往伴有全身多系统的免疫异常表现，脾脏受累是其全身免疫反应的一部分。
四、肝脏疾病
1.肝硬化：各种原因引起的肝硬化，如病毒性肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化等，肝硬化导致门静脉高压，使得脾脏血液回流受阻，出现脾脏淤血，长期淤血可引起脾脏纤维组织增生、脾髓细胞成分改变等，最终导致脾大。
2.门静脉高压：除了肝硬化可引起门静脉高压外，其他如门静脉血栓形成等也可导致门静脉高压，门静脉高压使脾脏静脉回流障碍，脾脏被动性淤血肿大，脾脏内血流淤积，进而体积增大。
五、其他因素
1.代谢性疾病：戈谢病是一种常染色体隐性遗传的代谢性疾病，由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂在单核-巨噬细胞系统内大量蓄积，脾脏是主要受累器官之一，会出现明显的脾大，患者脾脏可肿大至巨大程度。
2.脾脏本身肿瘤：脾脏的良性肿瘤或恶性肿瘤均可引起脾大，例如脾脏血管瘤、脾脏淋巴瘤等，肿瘤组织在脾脏内生长，占据脾脏空间，导致脾脏体积增大。
