脾大的原因包括感染性因素如病毒（EB、巨细胞等）感染、细菌（伤寒、败血症等）感染、寄生虫（疟疾、血吸虫等）感染引发；非感染性因素有血液系统疾病（白血病、恶性淋巴瘤、溶血性贫血等）、结缔组织病（系统性红斑狼疮等）、肝硬化门静脉高压、代谢性疾病（戈谢病、尼曼-匹克病等）及脾脏自身病变（肿瘤、囊肿等）导致。
一、感染性因素
（一）病毒感染
多种病毒感染可导致脾大，例如EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症，患者体内EB病毒持续刺激免疫系统，引发脾脏淋巴细胞增生、肿大；巨细胞病毒感染也可能累及脾脏，造成脾体积增大，相关研究显示该类病毒感染可通过免疫反应介导脾脏组织病理改变。
（二）细菌感染
某些细菌感染可致脾大，如伤寒杆菌感染引起的伤寒病，病原菌在体内引发炎症反应，可使脾脏出现充血、单核巨噬细胞增生等改变从而导致脾大；败血症时，细菌及其毒素可刺激脾脏，促使脾脏免疫活性细胞增殖，进而造成脾大。
（三）寄生虫感染
寄生虫感染也是脾大的常见原因之一，比如疟疾，疟原虫在人体红细胞内寄生繁殖，破坏红细胞，刺激脾脏单核巨噬细胞系统增生，导致脾大；血吸虫病患者，血吸虫虫卵沉积在脾脏，引发肉芽肿性炎症反应，逐步导致脾脏纤维组织增生、脾体增大。
二、非感染性因素
（一）血液系统疾病
1.白血病：急性白血病和慢性白血病患者，骨髓内白血病细胞异常增殖，大量克隆性白血病细胞进入外周血并浸润脾脏，使脾脏体积增大，各类白血病的病理进程中均可能出现不同程度的脾大表现。
2.恶性淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤等，肿瘤细胞可侵犯脾脏，引起脾脏淋巴组织增生，导致脾大，且随着病情进展，脾大可能逐渐加重。
3.溶血性贫血：如自身免疫性溶血性贫血，红细胞破坏增加，骨髓代偿性增生，同时脾脏作为破坏红细胞的重要场所，长期红细胞过度破坏刺激脾脏单核巨噬细胞系统，致使脾脏肿大。
（二）结缔组织病
系统性红斑狼疮、皮肌炎等结缔组织病，患者自身免疫系统紊乱，产生自身抗体攻击自身组织，累及脾脏时可引发脾脏炎症性改变，导致脾大，这类疾病往往伴随多系统受损表现，脾脏受累是其全身免疫反应的一部分。
（三）肝硬化门静脉高压
各种病因引起的肝硬化，如乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化等，导致肝脏结构破坏，门静脉血流受阻，门静脉压力升高，进而引起脾脏淤血，脾脏纤维组织增生，最终出现脾大，门静脉高压时脾脏长期淤血是导致脾大的关键机制。
（四）代谢性疾病
戈谢病是由于葡糖脑苷脂酶缺乏，导致葡糖脑苷脂在单核巨噬细胞内蓄积，脾脏内大量含有葡糖脑苷脂的细胞聚集，引起脾大；尼曼-匹克病则是神经鞘磷脂酶缺乏，神经鞘磷脂蓄积在脾脏等组织细胞内，造成脾脏肿大，这类代谢性疾病多与遗传因素相关，具有一定的家族发病倾向。
（五）脾脏自身病变
脾脏本身的肿瘤，包括良性肿瘤（如脾血管瘤）和恶性肿瘤（如脾淋巴瘤），以及脾脏囊肿等病变，可直接导致脾脏体积增大，肿瘤性病变会占据脾脏空间或刺激脾脏组织异常增生，囊肿则会使脾脏局部膨胀。
