口腔溃疡长期不愈受多种因素影响，局部因素有残根残冠不断摩擦黏膜、不良修复体持续压迫或摩擦；全身系统性疾病包括免疫系统疾病使免疫失衡致溃疡难愈、维生素及微量元素缺乏影响黏膜代谢；感染因素有病毒感染致病毒激活溃疡复发难愈、真菌感染在特定人群中引发难愈溃疡；其他因素有精神心理因素影响神经内分泌致黏膜修复受影响、遗传因素使有家族史个体患病且溃疡难愈。
一、局部因素持续刺激
1.残根残冠：口腔内存在未及时处理的残根残冠，其尖锐边缘会不断摩擦口腔黏膜，导致口腔溃疡反复不愈。例如有研究发现，约15%因局部刺激因素导致口腔溃疡长期不愈的患者存在残根残冠情况，这些尖锐的牙体组织持续机械性损伤黏膜，使得溃疡创面难以愈合。不同年龄段人群都可能因未及时修复或拔除残根残冠而出现这种情况，比如老年人牙齿容易发生龋坏等导致残根残冠，儿童若有乳牙滞留且下方恒牙萌出异常也可能出现类似局部刺激源。
2.不良修复体：不合适的假牙等修复体，会对口腔黏膜产生持续压迫或摩擦，引发口腔溃疡经久不愈。临床统计显示，约10%的长期不愈口腔溃疡与不良修复体有关。不同生活方式的人群，如经常佩戴假牙且未定期检查调整的人易受此影响，老年人佩戴假牙的概率相对较高，若假牙制作不合适或未及时更换，就容易出现这种情况；而对于一些因牙齿缺失需要佩戴假牙的人群，若不注意维护也会面临此问题。
二、全身系统性疾病影响
1.免疫系统疾病：像白塞病，这是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为口腔、生殖器、眼部等多部位的溃疡反复发作。研究表明，白塞病患者中约80%会出现口腔溃疡长期不愈的情况，且病情往往较为顽固。不同性别均可发病，一般中青年多见，生活方式方面若长期处于精神压力大、劳累等状态可能会诱发或加重病情。另外，系统性红斑狼疮等免疫系统疾病也可能累及口腔黏膜，导致口腔溃疡迁延不愈，这类患者的免疫系统紊乱，机体对自身组织的防御失衡，使得口腔黏膜修复机制受到影响。
2.维生素及微量元素缺乏：当机体缺乏维生素B2、维生素B12、铁、锌等营养素时，会影响口腔黏膜的正常代谢，导致口腔溃疡难以愈合。例如，维生素B2参与体内生物氧化与能量代谢等过程，缺乏时会引起黏膜代谢障碍；锌是多种酶的组成成分，与细胞的生长、修复等密切相关，缺乏锌会影响口腔黏膜的修复功能。不同年龄人群都可能因饮食不均衡等原因出现营养素缺乏，儿童若挑食、偏食容易导致维生素和微量元素摄入不足，老年人由于消化吸收功能下降等也可能出现此类情况。
三、感染因素
1.病毒感染：如单纯疱疹病毒感染，初次感染后病毒可潜伏在神经节内，当机体抵抗力下降时，病毒被激活，就会导致口腔溃疡反复发作且不易痊愈。研究发现，约20%的复发性口腔溃疡与单纯疱疹病毒感染有关，不同年龄段人群均可感染，儿童初次感染单纯疱疹病毒的概率较高，感染后若机体免疫调节不佳就容易出现口腔溃疡长期不愈的情况；成年人在劳累、感冒等抵抗力下降时也易复发。
2.真菌感染：口腔念珠菌感染也可能导致口腔溃疡长期不愈，尤其是在长期使用广谱抗生素、糖皮质激素或免疫力低下的人群中较为常见。比如长期服用抗生素的患者，肠道菌群失调，口腔内念珠菌大量繁殖，侵袭口腔黏膜引发溃疡，且难以愈合。不同年龄人群中免疫力低下者易受影响，老年人、儿童以及患有免疫系统疾病等人群都属于易感人群。
四、其他因素
1.精神心理因素：长期精神紧张、焦虑、抑郁等不良情绪会影响神经内分泌系统，进而影响口腔黏膜的修复。有研究表明，约30%的长期不愈口腔溃疡患者存在明显的精神心理问题，如长期处于高压工作状态的人群，精神压力大易导致口腔溃疡反复不愈。不同性别、年龄人群都可能受其影响，年轻人面临工作、生活等多方面压力，更容易出现因精神心理因素导致的口腔溃疡长期不愈情况。
2.遗传因素：部分复发性口腔溃疡具有遗传易感性，若家族中有复发性口腔溃疡的病史，个体患病且溃疡长期不愈的概率可能会增加。遗传因素通过影响机体的免疫调节等功能，使得个体更容易出现口腔黏膜的异常反应，从而导致口腔溃疡迁延不愈，不同家族遗传背景的人群患病风险不同。
