渐冻症发病涉及遗传因素（部分患者有家族史及特定基因突变致病）、基因易感性（基因差异致神经细胞抵御损伤能力弱）、环境因素（化学物质接触、头部外伤相关）、氧化应激失衡（氧自由基攻击神经细胞致损）、线粒体功能障碍（线粒体功能异常致神经细胞能量不足变性死亡）、兴奋性氨基酸毒性（谷氨酸代谢异常致神经细胞过度兴奋死亡）。
一、遗传因素
约10%-15%的渐冻症患者存在遗传家族史，其中超氧化物歧化酶1（SOD1）基因等特定基因发生突变是关键的遗传致病因素。例如SOD1基因突变会影响神经细胞内超氧化物歧化酶的功能，该酶主要参与清除细胞内的氧自由基，突变后无法正常发挥作用，致使氧自由基在神经细胞内蓄积，进而损伤神经细胞，导致神经细胞逐渐受损、退化，引发渐冻症相关症状。
二、基因易感性
个体存在的基因易感性也与渐冻症发病相关。尽管具体机制尚未完全明晰，但基因层面的差异使得部分人群体内神经细胞对损伤因素的抵御能力较弱，相对更容易出现神经细胞的退变过程。比如某些与神经细胞维持、修复相关的基因存在多态性变化时，会增加渐冻症的发病风险，不过这一过程是多种基因与环境等因素相互作用的复杂结果。
三、环境因素
（一）化学物质接触
长期接触某些化学物质可能参与渐冻症发病，像长期接触重金属（如铅），研究发现铅等重金属可干扰神经细胞的代谢途径，影响神经细胞内的酶活性等，从而干扰神经细胞的正常功能，增加患病几率。此外，吸烟也被认为可能是环境相关的风险因素，吸烟产生的多种有害物质进入人体后，可能通过影响血管内皮功能、氧化应激等多种途径，对神经细胞产生不良影响，进而与渐冻症的发生存在关联，但具体的作用机制仍需进一步深入探究。
（二）头部外伤
头部外伤也被推测可能与渐冻症发病有关，虽然确切机制尚不明确，但头部外伤可能通过直接损伤神经组织或者引发后续一系列的病理生理变化，使得神经细胞更容易出现退变，增加了渐冻症的发病风险。
四、氧化应激与线粒体功能障碍
（一）氧化应激失衡
神经细胞正常功能的维持依赖于良好的氧化应激平衡。当体内氧化应激失衡时，过多的氧自由基产生，而机体清除氧自由基的能力下降，这些氧自由基会攻击神经细胞内的脂质、蛋白质和核酸等大分子物质，导致神经细胞受损。例如超氧化物、过氧化氢等氧自由基可使神经细胞的细胞膜发生过氧化损伤，影响细胞膜的正常功能，包括物质运输、信号传递等，进而干扰神经细胞的正常生理活动。
（二）线粒体功能障碍
线粒体是细胞的能量工厂，为神经细胞提供能量。当线粒体功能出现障碍时，无法有效产生能量供应神经细胞，会导致神经细胞因能量不足等原因逐步发生变性、死亡。线粒体相关基因的突变或功能异常会影响线粒体的呼吸链功能等，使得线粒体产生能量的效率降低，例如线粒体呼吸链中的酶活性下降，无法将营养物质充分氧化产生足够的ATP（三磷酸腺苷），从而不能满足神经细胞维持正常功能的能量需求，最终引发渐冻症相关的运动神经元受损表现。
五、兴奋性氨基酸毒性
在神经细胞的信号传递过程中，谷氨酸作为一种兴奋性氨基酸，正常情况下参与神经冲动传递。但如果其代谢出现异常，细胞外谷氨酸水平异常升高，会对神经细胞产生毒性作用。谷氨酸过度激活神经细胞上的谷氨酸受体，导致神经细胞过度兴奋，进而引起钙离子内流过度，钙离子在神经细胞内蓄积会损伤线粒体功能、激活蛋白酶等，最终导致神经细胞逐渐死亡。这一过程涉及到谷氨酸转运体等相关蛋白的功能异常，例如谷氨酸转运体功能障碍会使得细胞外谷氨酸无法被及时转运回神经细胞内，导致细胞外谷氨酸浓度持续升高，进一步加重兴奋性氨基酸毒性对神经细胞的损伤。
