糖尿病足坏疽是由血管病变、神经病变、感染、血糖控制不佳等多因素共同作用所致，血管病变致下肢供血不足，神经病变致足部易损伤畸形，感染加重炎症恶化缺血，血糖控制不佳利于病菌繁殖且不利伤口愈合，均显著增加坏疽发生风险，老年患者因自身基础更易受影响。
血管病变：糖尿病患者长期高血糖状态会损伤血管内皮细胞，导致血管壁增厚、弹性减退，进而引发动脉粥样硬化。例如，研究表明，糖尿病患者下肢动脉粥样硬化的发生率显著高于非糖尿病患者。动脉粥样硬化使下肢动脉管腔狭窄甚至闭塞，影响下肢血液供应，组织缺血缺氧，这是糖尿病足坏疽发生的重要基础。而且，糖尿病还会引起微血管病变，影响微循环，进一步加重组织缺血情况。年龄较大的糖尿病患者由于血管老化本身就存在一定血管病变基础，加上高血糖的长期作用，血管病变往往更为严重，更易发生糖尿病足坏疽。
神经病变：糖尿病可导致周围神经病变，使患者下肢感觉减退或消失。患者可能无法及时感知足部的外伤、温度变化等情况，如足部被异物刺伤却毫无察觉，长期的微小损伤积累就可能引发感染。同时，神经病变还会影响足部肌肉的正常运动功能，导致足部畸形，如爪形趾等，改变足部受力分布，使局部组织更容易受到压迫和损伤，增加坏疽发生风险。对于有长期糖尿病病史的患者，神经病变的发生概率较高，尤其是年龄较大者，神经病变往往更为严重。
感染：由于足部感觉减退、血液循环不良等因素，糖尿病患者足部容易受到细菌等病原体的侵袭而发生感染。常见的致病菌有金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等。感染会进一步加重局部组织的炎症反应，使缺血缺氧情况恶化，促进坏疽的形成和发展。如果患者合并有其他基础疾病，如免疫力低下（可能因糖尿病本身或同时患有其他慢性疾病等原因导致），则更容易发生感染且感染不易控制，从而增加糖尿病足坏疽的发生风险。例如，老年糖尿病患者往往免疫力相对较低，且可能同时患有其他疾病，一旦足部发生感染，更易进展为坏疽。
血糖控制不佳：长期高血糖环境为细菌等病原体的生长繁殖提供了有利条件，同时也不利于伤口的愈合。持续的高血糖会影响白细胞的功能，使其抗菌能力下降，从而使感染难以得到有效控制。无论是年轻还是年老的糖尿病患者，血糖控制不佳都会显著增加糖尿病足坏疽的发生几率。例如，研究显示，血糖控制良好的糖尿病患者糖尿病足坏疽的发生率明显低于血糖控制不佳的患者。
