脾大的原因包括感染性因素中病毒（如EB病毒致传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒等）、细菌（如伤寒杆菌致伤寒、败血症等）、寄生虫（如疟原虫致疟疾、杜氏利什曼原虫致黑热病等）感染引发；非感染性因素有淤血（门脉高压症如肝硬化、门静脉血栓形成等致脾淤血肿大）、血液系统疾病（白血病、恶性淋巴瘤等因细胞浸润等致脾大）、结缔组织病（系统性红斑狼疮等自身免疫反应致脾大）、脂质沉积病（如戈谢病因脂质代谢障碍致脾大）。
一、感染性因素
1.病毒感染：多种病毒感染可导致脾大，例如传染性单核细胞增多症，由EB病毒引起，患者除有发热、咽痛、淋巴结肿大等表现外，常伴有脾大，这是因为病毒感染后刺激机体免疫反应，引起脾脏内淋巴细胞、单核细胞等增生，从而导致脾体积增大；其他如巨细胞病毒感染等也可能引发脾大相关病理过程。
2.细菌感染：某些细菌感染可致脾大，伤寒杆菌感染引起的伤寒病，病程中可出现脾大，主要是由于伤寒杆菌及其毒素引起脾脏单核-巨噬细胞增生；败血症时，病原体及其毒素等可刺激脾脏，导致脾脏充血、细胞浸润而肿大。
3.寄生虫感染：寄生虫感染也是造成脾大的重要原因，疟疾是由疟原虫感染引起，疟原虫在红细胞内繁殖并破坏红细胞，引发机体免疫反应，刺激脾脏巨噬细胞增生、脾脏充血，进而导致脾大；黑热病由杜氏利什曼原虫感染所致，该原虫主要侵犯巨噬细胞，在脾脏内大量繁殖，使脾脏巨噬细胞显著增生，脾大较为常见且明显。
二、非感染性因素
1.淤血：门脉高压症是引起脾大淤血的常见原因，如肝硬化可导致门静脉血流受阻，门静脉压力升高，进而使脾脏血液回流受阻，出现脾淤血、肿大；门静脉血栓形成会阻碍门静脉血流，同样可引起脾脏淤血肿大。此类情况中，不同年龄人群因肝硬化等基础疾病的发病情况不同，如中老年人群因长期饮酒、病毒性肝炎等易发展为肝硬化，进而导致脾大；而年轻人也可能因自身免疫性肝病等原因引发肝硬化及门脉高压致脾大。
2.血液系统疾病：
白血病：急性白血病和慢性白血病患者均可能出现脾大，以慢性粒细胞白血病为例，脾脏常明显肿大，这是因为白血病细胞在骨髓内大量增殖，并浸润至脾脏等组织器官，导致脾脏体积增大；急性淋巴细胞白血病等其他类型白血病也可因白血病细胞的浸润等病理过程引起脾大。不同性别在白血病的发病概率上可能有一定差异，但总体是白血病细胞异常增殖相关病理改变导致脾大。
恶性淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤均可累及脾脏，引起脾大，肿瘤细胞在脾脏内浸润、生长，破坏脾脏正常结构，导致脾脏肿大。年龄因素对恶性淋巴瘤的发病有影响，不同年龄段人群发病率不同，而淋巴瘤细胞的浸润等过程是导致脾大的关键。
3.结缔组织病：系统性红斑狼疮等结缔组织病可出现脾大，自身免疫反应导致免疫系统攻击自身组织器官，脾脏也可能受到累及，出现脾脏炎症、细胞浸润等改变而肿大。女性患系统性红斑狼疮等结缔组织病的概率相对较高，在这类疾病中女性更易出现脾大相关表现，与自身免疫紊乱的发病特点相关。
4.脂质沉积病：如戈谢病，是一种常染色体隐性遗传的脂质代谢障碍性疾病，由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂在单核-巨噬细胞内大量蓄积，这些细胞主要浸润脾脏等器官，使脾脏肿大，儿童时期发病可能影响生长发育等，其发病与遗传因素密切相关，患者因基因缺陷出现脂质代谢异常进而导致脾大。
