滋养细胞肿瘤病因未完全明确，主要与妊娠相关因素、遗传因素及其他因素有关。妊娠相关因素中完全性葡萄胎风险较高，部分性葡萄胎风险较低，足月妊娠、流产和异位妊娠后也可发生但风险低；遗传因素方面某些基因异常可能增加发病风险；其他因素中生活方式影响相对较小，年龄因素与发病风险有关，如高龄女性完全性葡萄胎发生率相对高。
妊娠相关因素
完全性葡萄胎：完全性葡萄胎发生滋养细胞肿瘤的风险相对较高。完全性葡萄胎的染色体核型大多为二倍体，均来自父系，常见的是46，XX，少数为46，XY。其发生可能与受精卵染色体异常有关，例如精子携带的染色体在受精后没有发生正常的核型重塑等情况，导致胎盘绒毛滋养细胞异常增生，进而增加滋养细胞肿瘤发生的可能性。在一些研究中发现，完全性葡萄胎患者发生滋养细胞肿瘤的几率约为20%-30%左右。
部分性葡萄胎：部分性葡萄胎发生滋养细胞肿瘤的风险相对较低，但也有一定概率。部分性葡萄胎的染色体核型大多为三倍体，常见的是69，XXY等，其额外的一套染色体多来自父系。部分性葡萄胎是由于一个正常卵子与两个精子受精或者一个正常精子与一个减数分裂缺陷的卵子受精所致，这种异常的受精过程使得胎盘绒毛滋养细胞出现一定程度的增生，也存在发展为滋养细胞肿瘤的可能，但相对完全性葡萄胎概率低，一般在5%左右。
足月妊娠、流产和异位妊娠：足月妊娠、流产和异位妊娠后也可能发生滋养细胞肿瘤，不过相对葡萄胎相关的风险要低很多。例如足月妊娠后发生滋养细胞肿瘤的几率非常低，约为1/4000-1/20000，但具体机制可能与妊娠后滋养细胞的异常残留有关。当妊娠后滋养细胞没有完全消退，残留的滋养细胞可能发生异常增殖，进而发展为滋养细胞肿瘤。流产后发生滋养细胞肿瘤的风险约为1/1000-1/5000，而异位妊娠后发生滋养细胞肿瘤的风险约为1/10000左右，这些情况可能与妊娠后滋养细胞的生物学行为异常有关，比如滋养细胞的侵袭性增加等。
遗传因素
有研究发现，某些遗传因素可能增加滋养细胞肿瘤的发病风险。例如一些与细胞增殖、凋亡调控相关的基因存在突变或多态性时，可能影响滋养细胞的正常生物学行为。不过目前关于具体的遗传突变位点与滋养细胞肿瘤发生的关联还在进一步研究中，已知的一些基因如p53基因等的异常可能与滋养细胞肿瘤的发生发展有一定关系，但具体机制尚未完全阐明。
其他因素
生活方式因素目前认为对滋养细胞肿瘤的发生影响相对较小，但也不能完全排除。例如长期的精神压力过大可能通过影响机体的免疫功能等间接影响滋养细胞的状态，但目前缺乏明确的大规模临床研究证实生活方式中的具体因素如饮食、运动等与滋养细胞肿瘤发生有直接的因果关系。不过保持健康的生活方式对于维持机体整体健康状态是有益的，对于降低包括滋养细胞肿瘤等疾病的发生风险可能有一定的间接作用。
年龄因素方面，年轻女性和年长女性发生滋养细胞肿瘤的风险有所不同。一般来说，年轻女性中完全性葡萄胎的发生率相对较高，而年长女性发生滋养细胞肿瘤的风险可能与妊娠相关因素的异常概率增加有关。例如40岁以上的女性发生完全性葡萄胎的几率相对高于年轻女性，这可能与卵子质量随年龄增加而下降，导致受精卵染色体异常的几率增加有关，进而增加了滋养细胞肿瘤的发生风险。而对于部分性葡萄胎，不同年龄的发生率相对差异没有完全性葡萄胎那么显著，但年龄因素仍然可能通过影响妊娠过程中的各种生物学变化而对滋养细胞肿瘤的发生产生一定影响。
