先天性心脏病的病因包括遗传因素（染色体异常、单基因突变、家族聚集性）、环境因素（母体感染、药物暴露、物理化学因素）、母体因素（代谢性疾病、自身免疫性疾病、高龄妊娠），特殊人群（有先天性心脏病家族史的夫妇、合并代谢性疾病的孕妇、接触环境危险因素的孕妇）需加强注意，预防与干预包括一级预防（孕前补充叶酸、控制血糖、避免致畸药物）、二级预防（孕早期NT超声检查、孕中期胎儿心脏超声专项检查）、三级预防（多学科团队评估、复杂畸形分娩于特定医疗中心并早期手术干预）。
一、遗传因素
1.染色体异常：约10%~15%的新生儿先天性心脏病与染色体数目或结构异常相关，其中21-三体综合征（唐氏综合征）患者先天性心脏病发生率高达40%~50%，18-三体综合征患者发生率超过90%。研究显示，染色体21号长臂的基因突变可能通过影响心脏发育关键转录因子（如GATA4、NKX2-5）的表达，导致心脏间隔或瓣膜发育异常。
2.单基因突变：目前已发现超过100种单基因与先天性心脏病相关，涉及心脏发育调控网络中的核心基因。例如，TBX5基因突变可导致Holt-Oram综合征，表现为上肢畸形合并房间隔缺损；NKX2-5基因突变与房间隔缺损、室间隔缺损及传导阻滞相关，突变携带者患病风险较普通人群提高20~30倍。
3.家族聚集性：一级亲属中有先天性心脏病患者时，后代患病风险增加3~5倍。双胞胎研究显示，同卵双胞胎先天性心脏病共病率（15%~20%）显著高于异卵双胞胎（3%~5%），提示遗传因素在发病中的主导作用。
二、环境因素
1.母体感染：妊娠早期（特别是孕3~8周）感染风疹病毒、巨细胞病毒或柯萨奇病毒时，病毒可通过胎盘屏障直接损伤胚胎心脏发育关键期的细胞。流行病学调查显示，孕早期风疹病毒感染者后代先天性心脏病发生率较未感染者高10~20倍，其中肺动脉瓣狭窄、动脉导管未闭最常见。
2.药物暴露：孕早期使用某些药物可能干扰心脏发育信号通路。例如，抗癫痫药丙戊酸钠可使胎儿先天性心脏病风险增加3~5倍，其机制可能与抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，干扰心脏神经嵴细胞迁移有关；维A酸类药物则通过抑制视黄酸受体信号，导致大动脉转位等严重畸形。
3.物理化学因素：孕早期接触放射性物质（如X线）或环境污染物（如多环芳烃、重金属）可能通过诱导DNA氧化损伤或表观遗传修饰，影响心脏发育相关基因表达。研究显示，孕早期居住在空气污染严重区域（PM2.5浓度>35μg/m3）的孕妇，其胎儿先天性心脏病风险增加1.2~1.5倍。
三、母体因素
1.代谢性疾病：未控制的糖尿病孕妇（孕前糖尿病或妊娠期糖尿病）胎儿先天性心脏病风险增加2~5倍，其机制与高血糖诱导的胚胎细胞氧化应激、线粒体功能障碍及心脏发育关键基因（如Pdx1、Hnf4α）甲基化异常有关。此外，孕早期叶酸缺乏（血清叶酸水平<6.8nmol/L）可使胎儿心脏畸形风险增加3倍，补充叶酸（0.4~0.8mg/d）可降低风险达50%~70%。
2.自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等自身免疫病孕妇，其胎儿先天性心脏病风险增加2~3倍。自身抗体（如抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体）可通过胎盘引发胎儿心脏传导系统炎症，导致房室传导阻滞或心肌病。
3.高龄妊娠：孕妇年龄≥35岁时，胎儿染色体非整倍体风险显著升高，间接增加先天性心脏病发生率。研究显示，35~39岁孕妇胎儿先天性心脏病风险较25~29岁孕妇增加1.5倍，≥40岁孕妇增加2~3倍。
四、特殊人群注意事项
1.有先天性心脏病家族史的夫妇：孕前应进行遗传咨询，通过全外显子组测序或染色体微阵列分析明确致病基因，评估后代患病风险。妊娠期需加强胎儿心脏超声筛查（孕18~22周），必要时行胎儿磁共振成像（MRI）辅助诊断。
2.合并代谢性疾病的孕妇：妊娠期应严格监测血糖（空腹血糖<5.3mmol/L，餐后1小时血糖<7.8mmol/L），每日分6次监测血糖并记录。叶酸补充需持续至孕12周，后续可改为复合维生素（含0.4mg叶酸）。
3.接触环境危险因素的孕妇：孕早期应避免接触新装修房屋（甲醛浓度>0.08mg/m3）、农药及有机溶剂，工作中需接触放射性物质者应申请暂时调岗。居住在交通繁忙区域（日均PM2.5>35μg/m3）的孕妇，建议使用空气净化器并减少外出。
五、预防与干预
1.一级预防：孕前3个月开始补充叶酸（0.4~0.8mg/d），合并糖尿病者需将糖化血红蛋白（HbA1c）控制在<6.5%再妊娠。避免使用明确致畸药物，孕早期感冒时优先选择物理降温（温水擦浴）及对症治疗（如生理盐水滴鼻），慎用中成药。
2.二级预防：孕11~13周进行颈项透明层（NT）超声检查，结合血清学筛查（PAPP-A、freeβ-hCG）评估染色体异常风险。孕18~22周进行胎儿心脏超声专项检查，重点观察四腔心、左右心室流出道、三血管气管切面，诊断准确率可达90%以上。
3.三级预防：确诊胎儿先天性心脏病后，需由儿科心脏外科、产科、新生儿科多学科团队评估病情严重程度及出生后治疗可行性。复杂畸形（如单心室、左心发育不良综合征）建议分娩于具备新生儿急诊手术条件的医疗中心，出生后24小时内启动前列腺素E1维持动脉导管开放，争取早期手术干预。
