直肠癌发病受遗传因素中家族性腺瘤性息肉病（常染色体显性遗传且APC基因突变致息肉恶变）及林奇综合征（DNA错配修复基因缺陷的常染色体显性遗传病）影响、饮食因素中长期高脂低纤维结构为重要危险因素（高脂致胆汁酸转化致癌物质，低纤维致肠道蠕动慢使黏膜与致癌物质接触时间增加）、生活方式中缺乏运动致肠道蠕动减弱使有害物质滞留及长期吸烟通过致癌物质增加癌变风险、肠道慢性疾病中溃疡性结肠炎（炎症刺激致黏膜反复损伤修复易基因突变）及克罗恩病（致肠道黏膜持续炎症反应）长期不愈可增加发病风险。
一、遗传因素
某些遗传综合征可显著增加直肠癌发病风险，例如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内APC基因发生突变，肠道内会不断生长腺瘤性息肉，若不及时干预，随着时间推移，息肉极有可能恶变为直肠癌。此外，林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）也是由DNA错配修复基因缺陷引起的常染色体显性遗传病，携带相关突变基因的个体患直肠癌等多种癌症的概率明显高于常人。
二、饮食因素
长期高脂、低纤维的饮食结构是直肠癌的重要危险因素。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，使肠道黏膜与致癌物质接触时间增加，从而增加直肠癌发生几率。例如，西方发达国家居民高脂肪、低纤维饮食模式较为普遍，其直肠癌发病率相对较高。
三、生活方式因素
缺乏运动是直肠癌的危险因素之一。运动不足会导致肠道蠕动功能减弱，影响粪便排出，使肠道内有害物质滞留时间延长。另外，长期吸烟也与直肠癌发病相关，烟草中的多种致癌物质可通过血液循环等途径影响肠道细胞，增加癌变风险。
四、肠道慢性疾病因素
一些肠道慢性炎症性疾病若长期不愈，会增加直肠癌发生风险。比如溃疡性结肠炎，炎症长期刺激肠道黏膜，使肠道黏膜反复损伤与修复，在此过程中容易发生基因突变，进而引发癌变；克罗恩病也可能导致肠道黏膜持续炎症反应，增加直肠癌的发病可能性。
