直肠癌的发生与遗传因素、饮食因素、肠道慢性炎症、肠道息肉、年龄和性别因素以及其他因素有关。约10%直肠癌患者有遗传背景；长期高脂肪、低纤维及过多摄入红肉是饮食危险因素；某些肠道慢性炎症如溃疡性结肠炎等可增加风险；肠道息肉尤其是腺瘤性息肉是癌前病变；年龄越大发病风险越高，男性略高于女性；长期吸烟、酗酒及缺乏体力活动也会增加风险。
饮食因素
长期高脂肪、低纤维饮食是直肠癌的重要危险因素。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致粪便通过肠道的时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间相应延长，增加了患癌风险。例如，西方发达国家居民高脂肪、低纤维饮食结构较为普遍，其直肠癌发病率相对较高。此外，过多摄入红肉（如牛肉、猪肉）也可能增加直肠癌的发病风险，红肉在高温烹饪过程中会产生杂环胺等致癌物质。
肠道慢性炎症
某些肠道慢性炎症性疾病可增加直肠癌的发生风险，如溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎患者肠道黏膜长期处于炎症状态，肠道黏膜反复修复过程中容易发生基因突变，进而引发癌变。一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的风险明显高于普通人群，而且患病时间越长，风险越高。克罗恩病也可能增加直肠癌的发病几率，但相对溃疡性结肠炎来说，其癌变风险相对较低。
肠道息肉
肠道息肉尤其是腺瘤性息肉是直肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉可分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤和管状绒毛状腺瘤等类型，其中绒毛状腺瘤的癌变风险相对较高。息肉的大小也与癌变风险相关，一般来说，息肉直径大于2厘米时，癌变几率明显增加。肠道息肉的形成可能与遗传因素、肠道慢性炎症等多种因素有关，例如家族性腺瘤性息肉病患者肠道内布满腺瘤性息肉，是直肠癌的高度危险因素。
年龄和性别因素
年龄是直肠癌的重要危险因素，随着年龄的增长，肠道黏膜的代谢和修复功能逐渐下降，肠道内环境更容易出现异常，直肠癌的发病率逐渐升高。一般40岁以上人群直肠癌的发病风险明显增加。在性别方面，男性患直肠癌的风险略高于女性，可能与男性的生活方式、激素水平等因素有关，例如男性相对更可能有不良的饮食和生活习惯等。
其他因素
长期吸烟、酗酒等不良生活方式也可能增加直肠癌的发病风险。吸烟产生的多种有害物质可损害肠道黏膜，影响肠道的正常功能；酗酒会导致肠道黏膜充血、水肿，长期可引起肠道功能紊乱，增加癌变的可能性。此外，缺乏体力活动也是直肠癌的一个潜在危险因素，缺乏运动可导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加。
