慢性阻塞性肺气肿的病因包括吸烟、职业性粉尘和化学物质、空气污染、感染因素、蛋白酶-抗蛋白酶失衡及其他因素，如吸烟使患病率升高，职业性因素可诱发，空气污染创造感染条件，感染是发病和加剧重要因素，蛋白酶抗蛋白酶失衡致结构破坏，还有机体内在等因素参与。
一、吸烟
吸烟是慢性阻塞性肺气肿最主要的病因。烟草中的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质，可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低；支气管黏液腺肥大、杯状细胞增生，黏液分泌增多，使气道净化能力下降；还可刺激黏膜下感受器，使副交感神经功能亢进，引起支气管平滑肌收缩，气道阻力增加。大量研究显示，吸烟者慢性阻塞性肺疾病的患病率比不吸烟者高2-8倍，且吸烟量越大、吸烟年限越长，患病率越高。例如，长期每日吸烟超过20支，连续吸烟超过20年的人群，患慢性阻塞性肺气肿的风险显著高于吸烟量少或不吸烟的人群。
二、职业性粉尘和化学物质
长期接触职业性粉尘及化学物质，如烟雾、变应原、工业废气及室内空气污染等，也可诱发慢性阻塞性肺气肿。这些职业性因素可损伤气道黏膜，导致气道净化和防御功能下降，进而引发气道炎症，逐渐发展为肺气肿。例如，煤矿工人长期接触煤尘，纺织工人长期接触棉尘等，其患慢性阻塞性肺气肿的概率比一般人群高。长期接触化学物质如二氧化硫、二氧化氮等的工人，气道炎症反应更为明显，更容易导致气道结构和功能的改变，增加慢性阻塞性肺气肿的发病风险。
三、空气污染
大气中的有害气体如二氧化硫、二氧化氮、氯气等可损伤气道黏膜上皮，使纤毛清除功能下降，黏液分泌增加，为细菌感染创造条件。室内空气污染，如燃料燃烧产生的烟尘、烹饪时产生的油烟等，也是慢性阻塞性肺气肿的危险因素。在污染严重的地区，居民患慢性阻塞性肺气肿的比例明显高于污染较轻的地区。例如，长期生活在雾霾天气频繁的地区，空气中的颗粒物和有害气体持续刺激呼吸道，导致气道炎症和结构重塑，逐渐发展为肺气肿。
四、感染因素
反复的气道感染是慢性阻塞性肺气肿发病和加剧的重要因素之一。病毒、细菌和支原体是本病急性加重的重要因素。病毒感染以流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒为常见；细菌感染以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及葡萄球菌为多见。这些病原体感染可引起气道黏膜的炎症、水肿、黏液分泌增加，导致气道阻塞加重，促进肺气肿的形成和发展。儿童时期反复的呼吸道感染可能会影响肺部的正常发育，增加成年后患慢性阻塞性肺气肿的风险；老年人由于机体免疫力下降，更容易反复发生呼吸道感染，从而诱发或加重肺气肿。
五、蛋白酶-抗蛋白酶失衡
体内的一些蛋白水解酶对肺组织有消化作用，而抗蛋白酶对弹性蛋白酶等多种蛋白酶有抑制功能。蛋白酶和抗蛋白酶维持平衡是保证肺组织正常结构免受损伤和破坏的重要因素。蛋白酶增多或抗蛋白酶不足均可导致组织结构破坏，形成肺气肿。例如，吸烟等因素可使中性粒细胞释放弹性蛋白酶，抗胰蛋白酶缺乏时，不能有效抑制弹性蛋白酶的活性，导致肺组织中的弹性纤维被破坏，肺泡壁断裂，肺泡融合形成肺气肿。遗传性α-抗胰蛋白酶缺乏是引起先天性肺气肿的重要原因，这种情况在儿童或青少年中可发病，患者由于基因缺陷导致体内抗胰蛋白酶水平降低，更容易发生肺气肿病变。
六、其他因素
机体的内在因素、自主神经功能失调、营养、气温变化等都有可能参与慢性阻塞性肺气肿的发生发展。例如，老年人由于肺组织弹性减退，呼吸肌功能减弱，气道防御功能下降，更容易患慢性阻塞性肺气肿；营养不良的人群，机体的免疫功能和组织修复能力降低，也可能增加患肺气肿的风险；气温骤变可导致呼吸道黏膜血管收缩，纤毛运动减弱，局部抵抗力下降，容易引发呼吸道感染，从而促进肺气肿的发生。
