大三阳和小三阳在定义区别、病毒复制活跃度与传染性区别、病情严重程度区别、治疗原则区别等方面不同。
1、定义区别
大三阳指乙肝五项检查中，乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝核心抗体（抗-HBc）三项阳性。乙肝表面抗原阳性表明感染了乙肝病毒；e抗原阳性说明乙肝病毒在体内复制活跃，传染性较强。小三阳指乙肝五项检查中，乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）和乙肝核心抗体（抗-HBc）三项阳性。e抗体阳性表示乙肝病毒复制活动减弱，传染性相对降低。
2、病毒复制活跃度与传染性区别
大三阳一般情况下，病毒复制活跃，血液、体液中含有大量乙肝病毒，传染性相对较强。例如，多项临床研究追踪发现，大三阳患者密切接触者感染乙肝病毒的几率相对较高。但这并不意味着一定会传播，传播还受多种因素影响，如接触方式、对方免疫状态等。多数小三阳患者病毒复制处于低水平或相对静止状态，传染性相对较弱。不过，部分小三阳患者体内病毒可能发生变异，即使e抗体阳性，病毒仍可大量复制，传染性增强，需要通过检测乙肝病毒DNA定量来准确判断。
3、病情严重程度区别
大三阳患者病情严重程度因人而异。部分患者可能处于免疫耐受期，肝功能正常，肝脏组织学无明显损伤或仅有轻微炎症，这类患者一般无需特殊治疗，但需定期监测。而另一部分患者可能出现肝功能异常，转氨酶升高，肝脏炎症活动，严重者可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。小三阳患者同样病情有差异。多数病情相对稳定，肝功能正常，病毒载量低，肝脏病变轻微。但部分小三阳患者由于病毒变异等原因，病情可能隐匿进展，同样可发展为肝硬化、肝癌。
4、治疗原则区别
如果患者处于免疫清除期，即转氨酶升高、病毒载量高且有肝脏炎症活动，一般需要进行抗病毒治疗。常用抗病毒药物有核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦等）和干扰素（包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素）。对于小三阳患者，若肝功能持续正常，乙肝病毒DNA定量低于检测下限，肝脏硬度值等检查提示无明显纤维化，通常只需定期复查。若出现肝功能异常、病毒复制活跃（乙肝病毒DNA定量高于正常范围），或存在明显肝脏纤维化、肝硬化证据，也需进行抗病毒治疗，治疗药物与大三阳类似。
如合并糖尿病、高血压、心脏病等慢性疾病的患者，若同时患有大三阳或小三阳，治疗过程会更加复杂。
