胎儿室间隔缺损的发生与遗传因素、环境因素及其他因素有关，遗传因素中染色体异常是重要原因，环境因素包括母体感染、药物使用、接触有害物质等，其他因素有母体代谢紊乱、高龄妊娠等，各因素均可能干扰胎儿心脏发育致室间隔缺损。
环境因素
母体感染：孕期尤其是妊娠早期母体感染病毒，如风疹病毒，可显著增加胎儿室间隔缺损的发生风险。风疹病毒感染后会通过胎盘影响胎儿心脏的正常发育，干扰心脏胚胎的分化和结构形成过程。母体在妊娠前3个月内感染风疹病毒，胎儿患室间隔缺损等心脏畸形的概率明显升高。
药物因素：孕妇在孕期不合理使用某些药物也可能导致胎儿室间隔缺损。例如，孕期使用某些抗癫痫药物，如丙戊酸等，研究发现这些药物会通过影响胚胎心脏发育的相关信号传导途径，增加胎儿发生室间隔缺损的可能性。孕妇在孕期用药必须在医生严格指导下进行，避免自行滥用药物。
接触有害物质：孕妇接触过多的放射性物质，如在没有防护的情况下进行胸部X线检查等，或者接触有机溶剂等有害物质，都可能对胎儿心脏发育产生不良影响，增加室间隔缺损的发生几率。长期处于污染的环境中，例如空气污染严重的区域，其中的有害颗粒和化学物质可能通过母体血液循环影响胎儿心脏发育。
其他因素
母体代谢紊乱：孕妇患有糖尿病等代谢性疾病时，血糖控制不佳会影响胎儿的发育环境。高血糖环境下，胎儿处于高胰岛素血症状态，可能干扰心脏发育相关的生长因子和信号通路，导致室间隔缺损等心脏畸形的发生风险增加。对于患有糖尿病的孕妇，严格控制血糖水平对于降低胎儿心脏畸形的发生至关重要，需要在孕期密切监测血糖并进行合理的饮食和药物控制（在医生指导下）。
高龄妊娠：孕妇年龄较大时，卵子质量下降，染色体发生异常的概率增加，同时母体的生理状态等也可能发生变化，这些因素综合起来会使胎儿发生室间隔缺损等先天性心脏畸形的风险升高。高龄孕妇在孕期需要更加密切地进行产前检查，如超声心动图等检查，以便早期发现胎儿心脏结构异常情况。
