胎儿室间隔缺损的发生与遗传因素、环境因素及其他因素相关，约25%-30%与遗传有关，如21-三体综合征常合并；环境因素包括孕期感染病毒、接触有害物质、不良生活方式，如妊娠早期感染风疹病毒等、接触放射性物质等化学毒物、吸烟酗酒；其他因素如孕期患糖尿病等代谢病，其是遗传与环境相互作用结果，孕妇应避危险因素、健康生活、定期产检以妥善处理胎儿心脏发育异常情况。
环境因素
母亲孕期感染：母亲在孕期尤其是妊娠早期（受孕后3-8周为心脏发育的关键时期）感染风疹病毒、巨细胞病毒等。这些病毒可通过胎盘影响胎儿心脏的发育，干扰心脏胚胎的正常分化和融合过程，使得室间隔在形成过程中出现缺损。例如，孕妇感染风疹病毒后，胎儿发生心脏畸形的概率显著升高，室间隔缺损是常见的畸形之一。
母亲孕期接触有害物质：孕期接触放射性物质、某些化学毒物（如汞、铅等）。放射性物质可引起细胞的基因突变和染色体畸变，影响心脏发育相关的细胞增殖、分化和迁移。化学毒物可能干扰心脏发育过程中的信号传导通路，导致室间隔发育异常。比如长期处于含有高浓度有害化学物质的工作或生活环境中的孕妇，胎儿患室间隔缺损的风险增加。
母亲孕期不良生活方式：孕期大量吸烟、酗酒。吸烟产生的尼古丁等有害物质可通过胎盘减少胎儿的血氧供应，影响心脏的正常发育；酗酒则可能导致胎儿酒精综合征，影响心脏的形态发生和结构形成，增加室间隔缺损等心脏畸形的发生几率。
其他因素
母亲孕期患有某些疾病：母亲孕期患有糖尿病等代谢性疾病。糖尿病孕妇血糖控制不佳时，高血糖环境可通过多种途径影响胎儿心脏发育，如干扰血管生成因子的平衡、影响心脏细胞的代谢等，从而增加胎儿室间隔缺损的发生风险。
胎儿室间隔缺损的发生往往是遗传因素与环境因素相互作用的结果，了解这些原因有助于早期进行产前筛查和评估，以便采取相应的措施，如进一步的产前诊断、咨询等，为胎儿的预后和后续处理提供依据。对于孕妇而言，在孕期应尽量避免接触危险因素，保持健康的生活方式，定期进行产前检查，以便及时发现胎儿心脏发育异常情况并进行妥善处理。
