三叉神经痛的病因包括血管压迫因素（约90%由颅内血管如小脑上动脉等压迫三叉神经致中老年常见）、神经脱髓鞘改变（脱髓鞘使神经冲动异常传导，可能与病毒感染、自身免疫病有关）、先天性血管畸形及肿瘤等病变（血管畸形少见可压迫刺激，桥小脑角区肿瘤如胆脂瘤等压迫神经致痛比例低）、其他因素（有遗传易感性且长期不良心理状态可诱发或加重）。
神经脱髓鞘改变
三叉神经感觉根或半月节部位发生脱髓鞘病变时，可引起神经冲动的异常传导。正常情况下，神经纤维有髓鞘包裹，能保证神经冲动的有序传导。但当脱髓鞘后，相邻的轴突之间发生“短路”，轻微的触觉刺激等即可通过“短路”传入中枢，而中枢的传出冲动也可通过“短路”成为传入冲动，如此反复，就会产生疼痛发作。这种脱髓鞘改变可能与多种因素有关，如病毒感染可能诱发机体的免疫反应，导致神经髓鞘受损；自身免疫性疾病也可能攻击神经髓鞘，引发脱髓鞘改变进而导致三叉神经痛。
先天性血管畸形及肿瘤等病变
血管畸形：颅内的先天性血管畸形，如动静脉畸形等，可能会对三叉神经造成压迫或刺激，从而引发三叉神经痛。这种情况相对较为少见，但也是导致三叉神经痛的原因之一。
肿瘤：桥小脑角区的肿瘤，如胆脂瘤、听神经瘤、脑膜瘤等，当肿瘤生长到一定程度时，会压迫三叉神经，引起神经功能紊乱，导致三叉神经痛。例如胆脂瘤，它是一种起源于胚胎期神经管的残余上皮的先天性良性肿瘤，可逐渐压迫三叉神经引发疼痛症状。这类肿瘤引起的三叉神经痛在任何年龄段都可能发生，但相对血管压迫等因素导致的情况，比例较低。
其他因素
遗传因素：有研究发现，三叉神经痛可能存在一定的遗传易感性。某些家族中三叉神经痛的发病率相对较高，可能与特定的基因变异有关，但目前具体的遗传机制还在进一步研究中。
心理因素：长期的精神紧张、焦虑、抑郁等不良心理状态可能会诱发或加重三叉神经痛。因为心理因素会影响人体的神经系统功能，当人体处于长期应激状态时，神经内分泌调节紊乱，可能会影响三叉神经的正常功能，从而增加三叉神经痛的发病风险。例如一些长期面临较大工作压力、生活负担重的人群，患三叉神经痛的几率可能相对较高。
