肾母细胞瘤病因未完全明确，与遗传因素有关，约10%-20%患者有遗传因素，如WT1和WT2基因等突变致相关综合征；与胚胎发育异常有关，胚胎期肾脏前体细胞异常增殖；与基因突变有关，多种基因突变致细胞调控失衡；男女发病机制无明显性别差异相关特殊因素，生活方式无明确直接关联但良好生活方式间接降低风险，有家族病史者需关注健康定期体检。
遗传因素：约10%-20%的肾母细胞瘤患者存在遗传因素。例如，WT1和WT2基因的突变是常见的遗传相关因素。一些遗传性综合征，如WAGR综合征（由WT1基因缺失引起，表现为Wilms瘤、无虹膜、生殖器畸形和智力发育迟缓）、Beckwith-Wiedemann综合征等，与肾母细胞瘤的发生密切相关。有家族肾母细胞瘤病史的人群，其后代患肾母细胞瘤的风险比普通人群高，这是因为遗传物质的异常使得个体更容易发生肾母细胞瘤相关的细胞异常增殖。
胚胎发育异常：在胚胎发育过程中，肾脏的正常分化和发育出现紊乱可能导致肾母细胞瘤的发生。在胚胎早期，肾脏的前体细胞未能正常分化为成熟的肾组织，而是异常增殖形成肿瘤样组织。这种胚胎发育的异常可能受到多种因素的影响，如胚胎时期的环境因素、母体的一些生理状态等，但具体的胚胎发育异常机制仍在进一步研究中。
基因突变：除了上述的WT1和WT2基因外，还有其他一些基因的突变与肾母细胞瘤的发生有关。例如，p53基因等肿瘤抑制基因的突变以及一些原癌基因的激活，都可能参与肾母细胞瘤的发生发展过程。这些基因突变会导致细胞的生长、增殖和凋亡调控失衡，使得肾组织中的细胞异常增殖，最终形成肾母细胞瘤。对于儿童来说，由于其身体处于生长发育阶段，细胞的分裂和增殖较为活跃，基因更容易受到各种因素的影响而发生突变，从而增加了患肾母细胞瘤的风险。而对于有家族遗传易感性的儿童，其基因本身可能存在一定的缺陷，在受到外界因素刺激时，更易引发肾母细胞瘤。女性和男性在肾母细胞瘤的发病机制上并没有明显的性别差异相关的特殊病因学因素，但在临床中发现的患者男女比例相对较为均衡。从生活方式角度来看，目前并没有明确的生活方式因素直接导致肾母细胞瘤，但良好的生活方式有助于维持身体的正常代谢和免疫功能，间接降低患病风险。例如，均衡的饮食、适度的运动等可以提高机体的抵抗力，减少细胞发生异常突变的几率。而有肾母细胞瘤家族病史的人群，除了遗传因素外，在日常生活中需要更加关注自身健康状况，定期进行体检筛查，以便早期发现可能出现的肾母细胞瘤相关病变。
