尿道癌发病原因尚未完全明确，可能与病毒感染（高危型HPV感染相关）、慢性炎症刺激（尿道炎长期不愈致尿道黏膜异常增殖）、尿道狭窄因素（尿液潴留及感染刺激尿道黏膜）、女性绝经后雌激素水平下降（致尿道黏膜抵抗力下降）、遗传因素（如林奇综合征相关，使个体对致癌因素易感性增加）等有关。
一、病毒感染因素
人乳头瘤病毒（HPV）：有研究表明，高危型HPV感染可能与尿道癌的发生有关。例如，部分尿道癌患者的组织中可检测到HPVDNA。HPV通过整合其基因组到宿主细胞基因组中，干扰细胞的正常生长调控机制，导致细胞异常增殖，从而增加尿道癌发生的风险。不同性别在HPV感染与尿道癌关联上可能存在一定差异，女性尿道相对较短，更容易受到外界因素影响而接触到HPV，其感染相关尿道癌的风险可能与男性有所不同，但具体机制仍需进一步深入研究。
二、慢性炎症刺激
尿道炎长期不愈：长期的尿道炎反复刺激尿道黏膜，使尿道黏膜处于持续的损伤-修复状态。在这个过程中，细胞的增殖和分化可能出现异常，增加了癌变的潜在风险。例如，一些慢性细菌性尿道炎患者，如果未能得到及时有效的治疗，病情迁延不愈，尿道黏膜长期受到炎症因子的刺激，可能逐渐发生恶变。不同年龄阶段的人群，尿道炎的发生原因可能不同，儿童尿道炎可能与卫生习惯等因素有关，而成人尿道炎可能与不洁性行为、局部解剖结构等因素有关，但长期炎症刺激对尿道黏膜的影响是类似的，都可能成为尿道癌发生的诱因。
三、尿道狭窄因素
医源性尿道狭窄或先天性尿道狭窄：尿道狭窄会导致尿液引流不畅，尿液在尿道内长期潴留，对尿道黏膜产生慢性刺激。同时，尿液潴留容易引发感染，进一步加重尿道黏膜的损伤和炎症反应。长期的这种不良刺激会使尿道黏膜上皮细胞发生异常增生，增加尿道癌的发病几率。对于先天性尿道狭窄的患儿，由于从出生就存在尿道结构异常，随着年龄增长，尿道黏膜长期受到尿液引流不畅及可能伴随的感染等因素影响，发生尿道癌的风险相对较高；而医源性尿道狭窄多发生在有尿道手术史的患者中，如尿道成形术后等，这些患者需要长期关注尿道情况，因为尿道狭窄继发尿道癌的风险不容忽视。
四、雌激素水平变化
女性绝经后雌激素水平下降：女性尿道黏膜的正常生理功能与雌激素水平密切相关。绝经后，女性体内雌激素水平显著降低，尿道黏膜变薄、萎缩，局部抵抗力下降，容易受到各种致病因素的侵袭。这种内分泌环境的改变可能使尿道黏膜上皮细胞更容易发生恶变。例如，绝经后的女性如果存在其他诱发因素，如慢性炎症等，尿道癌的发病风险可能会增加。不同个体绝经后雌激素水平下降的程度不同，对尿道黏膜的影响也存在差异，这也导致了不同女性患尿道癌的风险有所不同。
五、遗传因素
某些遗传综合征相关：一些遗传性疾病可能与尿道癌的发生有关联。例如林奇综合征（Lynchsyndrome），这是一种常染色体显性遗传的错配修复基因缺陷疾病，患者发生包括尿道癌在内的多种癌症的风险增加。遗传因素通过影响个体的基因背景，使个体对致癌因素的易感性增加。携带相关遗传突变基因的人群，在相同的环境致癌因素作用下，比正常人群更容易发生尿道癌。不同遗传背景的人群，其遗传易感性不同，在面对相同的外界致癌因素时，发病风险存在差异。例如，有林奇综合征家族史的人群，需要更加密切地关注尿道健康，定期进行相关检查，以便早期发现可能出现的尿道癌病变。
