骨癌的发生与遗传因素、辐射因素、化学物质接触以及骨的其他病变等多因素相关，遗传因素使有家族史人群风险增高，辐射致细胞DNA损伤引发，化学物质通过多种途径诱导恶变，部分骨良性病变长期不愈有恶变倾向转化为骨癌。
一、遗传因素
部分骨癌具有遗传倾向，某些遗传性综合征会增加骨癌发病风险。例如，视网膜母细胞瘤基因的突变等遗传突变可能与骨肉瘤等骨癌的发生存在关联。有骨癌家族史的人群，其患骨癌的相对风险会高于无家族史的人群，但并非一定会发病，只是遗传因素在其中起到了一定的作用，遗传因素通过影响细胞的基因表达和调控等过程，使细胞更容易发生恶变。
二、辐射因素
长期接触电离辐射是骨癌的危险因素之一。比如接受过放射性治疗的患者，在治疗区域可能会增加骨癌发生的几率。辐射能够导致细胞的DNA损伤，干扰细胞正常的增殖、分化等调控机制，使细胞发生异常增殖，从而引发骨癌。不同年龄的人群对辐射的敏感性有所不同，儿童和青少年相对来说可能对辐射诱导的细胞损伤更为敏感，在同等辐射剂量下，发生骨癌的风险可能相对较高。
三、化学物质接触
某些化学物质与骨癌的发生相关。例如长期接触氯乙烯等化学物质的人群，患骨癌的风险可能会增加。化学物质可以通过多种途径影响细胞的生物学行为，如干扰细胞的代谢过程、破坏基因的稳定性等，进而诱导细胞恶变形成骨癌。不同生活方式的人群接触化学物质的机会不同，长期从事化工行业等相关职业的人群，由于工作环境中可能存在较多的致癌化学物质，所以接触这些化学物质的概率较高，患骨癌的风险相对增加。
四、骨的其他病变
一些骨的良性病变如果长期不愈或反复发作，可能会有恶变倾向转化为骨癌。例如骨Paget病，这是一种慢性骨病，患者骨组织会出现异常的代谢和结构改变，在疾病长期发展过程中，有少数患者可能会继发骨肉瘤等骨癌。不同病史的患者，对于骨良性病变的转归也有所不同，有骨Paget病病史的患者需要密切监测病情变化，以便早期发现可能出现的恶变情况。
