儿童骨癌的发生与遗传因素、基因突变、骨骼生长发育阶段特点及某些基础疾病影响有关，遗传使孩子易携带易患骨癌基因缺陷，基因突变受内外因素致骨细胞异常增殖，骨骼快速发育及免疫弱利于骨癌形成，某些罕见基础疾病也可能增加骨癌几率。
一、遗传因素
部分骨癌具有遗传倾向，某些遗传性综合征会增加孩子患骨癌的风险。例如，视网膜母细胞瘤是一种遗传性眼病，同时也可能伴有骨癌等其他部位肿瘤的发生风险。有家族中骨癌病史的儿童，相对普通儿童来说，患骨癌的几率可能会有所升高。这是因为遗传物质的异常传递，使得孩子携带了易患骨癌的基因缺陷，在某些诱因作用下更容易引发骨癌。
二、基因突变
在孩子的生长发育过程中，细胞的基因突变可能导致骨组织的异常增殖。正常情况下，细胞的生长、分裂和分化受到精确调控，但如果在胚胎发育时期或者儿童期受到某些内外因素影响，如物理因素（长期接触放射性物质等）、化学因素（某些致癌化学物质的暴露）等，会引起负责调控细胞生长的基因发生突变。这些突变的基因无法正常行使功能，使得骨细胞不受控制地增殖，逐渐形成骨癌。例如，长期处于有辐射污染环境中的儿童，其细胞发生基因突变的概率可能增加，进而增加骨癌的发病风险。
三、骨骼生长发育阶段的特点
儿童处于骨骼快速生长发育的时期，骨骼不断进行成骨和破骨的动态平衡过程。在这个过程中，骨组织的代谢较为活跃，如果出现一些异常情况，就可能引发骨癌。比如，青少年的骨骼生长迅速，骨细胞的分裂增殖频繁，此时如果有致癌因素作用，就更容易导致细胞的异常增殖形成肿瘤。而且，儿童时期免疫系统相对尚未完全成熟，对于体内异常细胞的监视和清除能力较弱，也使得异常增殖的骨细胞更有可能发展成骨癌。
四、某些基础疾病影响
一些罕见的基础疾病也可能与儿童骨癌的发生相关。例如，Paget病（佩吉特病）在儿童期较为罕见，但如果儿童患有此类疾病，骨组织的结构和代谢会出现异常，长期的骨组织病变可能增加骨癌的发生几率。另外，某些先天性骨发育不良的疾病，会使骨骼的结构和功能存在缺陷，为骨癌的发生创造了一定的条件。
