骨癌的发生与遗传因素、辐射暴露、骨的其他病变、化学物质接触、病毒感染等多种因素相关，有遗传背景人群需密切监测骨骼健康，医疗中要严控放疗辐射剂量，有基础骨病变患者要积极治原发并定期检查，职业接触化学物质者需做好防护及体检，有病毒感染且有骨骼异常症状人群要重视检查排除骨癌。
辐射暴露
长期接受电离辐射是骨癌的危险因素之一。例如，接受过放疗的患者，在放疗区域的骨组织发生骨癌的风险会增加。电离辐射可以导致骨组织细胞的DNA损伤，影响细胞的正常增殖和分化调控机制。儿童时期如果因疾病接受过辐射治疗，由于儿童骨骼处于生长发育阶段，细胞分裂活跃，受到辐射后发生基因突变的概率更高，成年后发生骨癌的可能性也相对较大。因此，在医疗过程中应严格掌握放疗的适应证和辐射剂量，尽量减少不必要的辐射暴露。
骨的其他病变
某些骨的良性病变若长期不愈或治疗不当可能恶变成为骨癌。例如骨Paget病，这是一种慢性骨疾病，患者骨组织会出现异常的代谢和结构改变，有研究发现骨Paget病患者发生骨肉瘤等骨癌的风险比正常人群高得多。骨的慢性感染，如长期不愈合的骨髓炎，也可能导致骨组织的反复炎症刺激，引起细胞的异常增生，增加骨癌发生的几率。对于这类有基础骨病变的患者，需要积极治疗原发疾病，控制病情发展，定期进行骨骼相关检查，监测骨组织的形态和细胞变化情况。
化学物质接触
长期接触某些化学物质与骨癌发生有关。例如长期接触含苯的有机溶剂等化学物质，这些化学物质可以通过影响骨组织细胞的代谢和基因表达，导致细胞恶变。在一些职业环境中，如从事化工行业且长期暴露于这类化学物质的工人，需要做好职业防护，如佩戴防护用具、定期进行健康体检，重点检查骨骼系统，以便早期发现可能出现的骨癌相关异常。
病毒感染
部分病毒感染也被认为与骨癌的发生存在关联。例如某些逆转录病毒，可能通过整合到宿主骨组织细胞的基因组中，干扰细胞的正常生长调控机制，引发骨癌。虽然病毒感染导致骨癌的具体机制还在进一步研究中，但对于有病毒感染史且出现骨骼相关异常症状的人群，需要引起重视，及时进行相关检查以排除骨癌的可能。
