萎缩性胃炎的发生受多种因素影响，幽门螺杆菌感染可凭借特殊结构定居并产生毒性产物致胃黏膜腺体萎缩；长期高盐饮食、大量饮酒、进食过烫过硬食物会损伤胃黏膜引发该病；胆汁反流破坏胃黏膜屏障致腺体萎缩；部分与遗传因素有关，年龄增长使胃黏膜出现生理性退行性改变易发病；长期精神压力大及某些自身免疫性疾病也会增加患病风险。
不良饮食习惯
长期高盐饮食：高盐饮食会损伤胃黏膜的屏障功能。高浓度的盐会直接刺激胃黏膜，导致胃黏膜上皮细胞变性、坏死，影响胃黏膜的正常修复和防御机制。有研究表明，长期每日摄入盐量超过6克的人群，患萎缩性胃炎的风险明显高于低盐饮食人群。
长期大量饮酒：酒精中的乙醇会直接损害胃黏膜，引起胃黏膜充血、水肿、糜烂等。乙醇在体内代谢过程中会产生乙醛等有害物质，进一步加重胃黏膜的损伤。长期大量饮酒者，胃黏膜反复受到刺激和损伤，容易导致胃黏膜腺体萎缩，增加萎缩性胃炎的发病几率。
长期进食过烫、过硬食物：过烫的食物会烫伤胃黏膜，使胃黏膜反复处于损伤-修复的过程中，长期如此会影响胃黏膜的正常结构和功能。过硬的食物在咀嚼不充分时进入胃内，会增加胃的机械性消化负担，损伤胃黏膜，长期下来也可能引发萎缩性胃炎。
胆汁反流
十二指肠内容物（主要是胆汁）反流进入胃内，胆汁中的胆盐等成分会破坏胃黏膜的屏障功能。胆盐可溶解胃黏膜上皮细胞的脂蛋白层，使胃黏膜屏障功能受损，胃酸和胃蛋白酶等容易反渗，进一步损伤胃黏膜组织，引起炎症反应，长期胆汁反流刺激可导致胃黏膜腺体萎缩。比如一些患有幽门括约肌功能失调的患者，更容易出现胆汁反流，进而增加萎缩性胃炎的发病风险。
遗传因素
部分萎缩性胃炎的发生与遗传因素有关。有研究发现，某些遗传基因突变可能会影响胃黏膜上皮细胞的代谢、修复以及对损伤因素的抵抗能力。例如，一些遗传性疾病相关的基因缺陷可能使个体更容易发生胃黏膜的萎缩性改变。但遗传因素通常不是单独致病，往往需要与环境等其他因素共同作用才会导致疾病发生。
年龄因素
随着年龄的增长，胃黏膜也会出现生理性的退行性改变。老年人胃黏膜的血液供应减少，胃黏膜的屏障功能下降，胃黏膜腺体逐渐萎缩，胃的分泌和运动功能也会减弱。一般来说，50岁以上人群萎缩性胃炎的发生率明显高于年轻人，60岁以上人群中萎缩性胃炎的检出率可达到20%-30%左右。
其他因素
长期精神压力过大：长期精神压力过大可通过神经-内分泌系统影响胃的运动和分泌功能。例如，长期焦虑、抑郁等情绪可导致自主神经功能紊乱，使胃黏膜血管收缩，胃黏膜缺血缺氧，影响胃黏膜的正常代谢和修复，长期如此可能增加萎缩性胃炎的发病风险。
某些自身免疫性疾病：如自身免疫性胃炎，患者体内存在针对胃壁细胞或内因子的自身抗体。自身抗体攻击胃壁细胞，导致壁细胞数量减少，胃酸分泌减少；攻击内因子则会影响维生素B12的吸收，进而引起胃黏膜的萎缩性改变。自身免疫性胃炎在北欧国家较为常见，约占慢性萎缩性胃炎的10%-20%。
