大骨节病病因复杂，与环境硒缺乏（儿童青少年易受影响）、真菌毒素（长期食受污染谷物易发病）、饮水因素（儿童更易因水中异常物质受损害）、遗传因素（有遗传倾向和家族聚集性且与环境因素相互作用）相关。
环境硒缺乏：
硒的作用机制：硒是人体必需的微量元素，参与体内抗氧化酶的组成，如谷胱甘肽过氧化物酶。环境中硒缺乏会使抗氧化酶活性降低，导致机体清除自由基的能力下降，从而影响软骨和骨的代谢。大量流行病学调查发现，大骨节病流行地区的粮食、土壤中硒含量明显低于非流行地区。例如，在我国大骨节病高发的东北、西北等地，土壤硒含量通常处于较低水平，居民从食物中摄取的硒不足，长期处于硒缺乏状态增加了患大骨节病的风险。
年龄性别因素影响：儿童和青少年处于生长发育阶段，对硒的需求相对较高，若此时面临硒缺乏环境，更易受到大骨节病的影响；性别方面，目前尚未发现明显的性别差异导致大骨节病易感性有显著不同，但在生长发育关键期的人群，包括儿童男孩和女孩，都需要关注硒的摄入情况。
真菌毒素：
主要相关真菌：某些谷物上滋生的镰刀菌产生的毒素可能与大骨节病有关，其中T-2毒素等是研究较多的致病真菌毒素。这些毒素可以损伤软骨细胞，影响软骨的正常生长和修复。例如，在粮食储存条件不佳的地区，玉米、小麦等谷物容易被镰刀菌污染，当地居民长期食用受污染的粮食后，体内可能会积累真菌毒素，进而引发大骨节病。
生活方式影响：长期以当地受真菌污染的谷物为主食的生活方式，会使人体持续接触真菌毒素，增加大骨节病的发病几率。儿童如果长期依赖这类受污染的食物，其软骨发育会受到更明显的不良影响，因为儿童处于快速生长阶段，对毒素的易感性相对更高。
饮水因素：
水中有机物和微量元素异常：大骨节病流行区的饮用水中可能含有过多的有机物以及某些微量元素的异常组合。例如，水中的腐殖质等有机物含量过高，可能会干扰人体对营养物质的代谢，影响软骨和骨的健康。一些研究发现，大骨节病流行地区的饮用水水质与非流行地区存在差异，这种差异可能通过长期饮用影响人体的生理功能，导致大骨节病的发生。
年龄因素影响：儿童的肾脏等排泄功能尚未完全成熟，长期饮用不符合标准的水，水中的异常物质更容易在体内蓄积，对儿童软骨和骨骼的发育产生更严重的损害，相比成年人，儿童在饮水相关大骨节病发病中可能处于更脆弱的地位。
遗传因素：
遗传易感性：有研究表明，大骨节病具有一定的遗传倾向。某些基因的多态性可能会影响个体对大骨节病相关致病因素的易感性。例如，一些与软骨代谢、氧化应激相关的基因，如果存在特定的突变或多态性，个体在面临环境中的硒缺乏、真菌毒素等因素时，更容易发生软骨和骨的病变，从而引发大骨节病。
家族聚集性：在一些大骨节病高发地区，可见家族聚集现象，即一个家族中多个成员患有大骨节病。这提示遗传因素在大骨节病的发病中起到一定作用，但目前具体的遗传机制还在进一步研究中，遗传因素通常是与环境因素相互作用，共同影响大骨节病的发生发展。
