软骨肉瘤的发病与多种因素相关，包括遗传因素，部分遗传性疾病及相关基因异常会增加患病风险；基因突变与染色体异常，原癌基因激活、抑癌基因失活及染色体数目和结构异常可引发该病，不同人群受影响情况有别；既往有骨骼良性病变史，如骨软骨瘤等可能恶变为软骨肉瘤；长期辐射暴露会因导致细胞DNA损伤等诱发该病，不同年龄人群对辐射敏感性不同；某些慢性感染可能通过炎症刺激增加发病可能性，不同年龄人群受慢性感染影响患该病风险有差异。
基因突变与染色体异常
基因突变：多种原癌基因的激活和抑癌基因的失活可导致软骨肉瘤的发生。例如，SOS1基因等的突变可能参与软骨肉瘤细胞的恶性转化过程，使细胞失去正常的生长调控机制，不断增殖形成肿瘤。不同性别在基因突变导致软骨肉瘤的概率上并无显著差异，但不同年龄人群由于身体细胞的更新代谢等情况不同，基因突变累积的风险有所不同，年龄较小的人群相对来说基因突变导致肿瘤的概率可能受生长发育阶段细胞活跃程度影响。
染色体异常：软骨肉瘤常伴有染色体数目和结构的异常，如染色体12q、9p等区域的异常改变较为常见。这些染色体异常会影响相关基因的表达和功能，干扰细胞的正常生物学行为，进而引发软骨肉瘤。不同生活方式的人群，若长期暴露于某些可能导致染色体损伤的因素下，如长期接触辐射、某些化学致癌物质等，会增加染色体异常发生的几率，从而提高患软骨肉瘤的风险，年龄较大且有不良生活方式的人群可能面临更高的染色体异常相关软骨肉瘤发病风险。
既往骨骼病变
既往有骨骼的良性病变史，如骨软骨瘤、软骨瘤等，在一定条件下可能恶变为软骨肉瘤。例如，骨软骨瘤可恶变为软骨肉瘤，其恶变机制可能与肿瘤的不断生长、细胞的异常分化等有关，病变持续存在且未得到有效控制的情况下，随着时间推移发生恶变的风险逐渐增加，不同年龄的患者既往有骨骼良性病变时，年龄较小的患者骨骼处于生长发育阶段，病变对骨骼生长发育的影响以及后续恶变的风险可能更为复杂，需要密切监测。
辐射暴露
长期接受辐射照射是软骨肉瘤的危险因素之一。例如，接受过放疗的患者，在放疗区域的骨骼发生软骨肉瘤的几率会明显升高。辐射可导致细胞的DNA损伤，引起基因突变和染色体畸变，影响细胞的正常功能，进而诱发软骨肉瘤。不同年龄的人群对辐射的敏感性不同，儿童和青少年由于细胞分裂活跃，对辐射诱导的损伤更为敏感，若有辐射暴露史，患软骨肉瘤的风险相对更高，需要特别注意防护和定期检查。
慢性感染因素
某些慢性感染可能与软骨肉瘤的发生存在关联。虽然具体机制尚不十分明确，但有研究提示慢性炎症刺激可能导致软骨细胞的异常增殖和恶变。例如，长期存在的骨骼部位的慢性感染可能引发局部的炎症反应，持续的炎症刺激干扰了软骨细胞的正常代谢和调控，增加了软骨肉瘤的发病可能性，不同性别在慢性感染导致软骨肉瘤的概率上无明显差异，但不同年龄人群由于自身免疫力和对感染的抵抗能力不同，年龄较小的人群免疫力相对较弱，更易受慢性感染影响，从而可能增加患软骨肉瘤的风险。
