肝性脑病的发生与氨中毒学说、神经递质学说及锰离子的神经毒性有关。氨中毒学说包括血氨生成增多（与年龄、生活方式、病史等有关，机制是干扰脑能量代谢和改变神经递质）和清除不足（肝脏鸟氨酸循环障碍）；神经递质学说包含γ-氨基丁酸/苯二氮复合体学说（肠道GABA及内源性苯二氮类使氯离子通道开放致中枢抑制）、假性神经递质学说（苯乙胺、酪胺生成假性递质取代正常递质致神经冲动传递障碍）、色氨酸学说（游离色氨酸增多生成5-羟色胺致中枢抑制）；锰离子神经毒性是因肝脏对锰离子清除障碍致其在基底节沉积干扰神经细胞功能。
年龄因素：儿童肝性脑病时，因肠道发育等特点，蛋白质代谢相关情况可能影响血氨生成，婴儿肠道菌群定植不完善等可能导致氨产生相对异常。成人则多因肝硬化门体分流使肠道来的氨绕过肝脏直接进入体循环，或肝功能减退时尿素合成减少，氨清除不足等。
生活方式：长期高蛋白饮食等会增加氨的生成，如肝硬化患者若进食大量高蛋白食物，肠道产氨增多。
病史：有严重肝病病史者，肝脏对氨的代谢能力更差，如肝硬化患者肝脏功能长期受损，氨代谢障碍更明显。血氨主要来源于肠道，肠道中的氨基酸在肠道细菌释放的氨基酸氧化酶作用下产氨，尿素在肠道细菌脲酶作用下分解产氨，肾小管上皮细胞分泌的氨可弥散入肠道，在肠道中与氢离子结合形成铵盐随粪便排出，当门体分流存在或肝功能障碍时，肠道产氨增多，而肝脏对氨的清除不足。
机制：血氨升高可透过血-脑屏障进入脑组织，干扰脑的能量代谢，氨与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，消耗了大量α-酮戊二酸，而α-酮戊二酸是三羧酸循环的重要中间产物，其减少使三羧酸循环受阻，ATP生成减少；氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，消耗大量ATP和辅酶A，进一步加重能量代谢障碍。同时，脑内氨增多可使脑内神经递质发生改变，兴奋性神经递质如谷氨酸、乙酰胆碱减少，抑制性神经递质如γ-氨基丁酸、谷氨酰胺增多，从而干扰神经传导。
血氨清除不足：肝脏是清除血氨的主要场所，肝功能严重受损时，鸟氨酸循环障碍，导致氨不能正常合成尿素排出体外。
神经递质学说
γ-氨基丁酸/苯二氮（GABA/BZ）复合体学说：
机制：正常情况下，GABA作为抑制性神经递质，与突触后膜上的GABA受体结合，使氯离子通道开放，氯离子内流，产生神经抑制效应。在肝性脑病时，血脑屏障通透性增加，肠道来源的GABA可进入中枢神经系统，与大脑突触后神经元的GABA受体结合，同时内源性苯二氮类物质也增多，两者共同作用使氯离子通道持续开放，导致中枢神经系统抑制。
假性神经递质学说：
机制：食物中的蛋白质在肠道中经水解产生氨基酸，其中芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸，在肠道细菌脱羧酶的作用下分别生成苯乙胺和酪胺，正常情况下，苯乙胺和酪胺被肝脏的单胺氧化酶代谢清除。当肝功能障碍时，肝脏对苯乙胺和酪胺的清除能力降低，它们进入脑组织，在脑内β-羟化酶的作用下分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，这两种物质的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能正常传递神经冲动，称为假性神经递质。当脑干网状结构中假性神经递质增多时，竞争性地取代正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺，使神经冲动传递发生障碍，导致昏迷等神经精神症状。
色氨酸学说：
机制：正常情况下，色氨酸与血浆蛋白结合，不能透过血-脑屏障。肝性脑病时，血浆白蛋白减少，游离色氨酸增多，可透过血-脑屏障进入脑组织，在脑内被羟化生成5-羟色胺，5-羟色胺是一种抑制性神经递质，过多的5-羟色胺可导致中枢神经系统抑制。
锰离子的神经毒性
机制：正常情况下，锰离子在肝脏中被代谢和清除。肝性脑病时，肝脏对锰离子的清除功能障碍，导致锰离子在基底节等部位沉积，干扰神经细胞的正常功能，参与肝性脑病的发生发展。
