小肠癌的发生与遗传因素、肠道慢性炎症、不良生活方式及其他疾病相关因素有关。遗传方面如家族性腺瘤性息肉病、Lynch综合征会增加发病风险；肠道慢性炎症如克罗恩病、溃疡性结肠炎的长期炎症刺激易引发癌变；不良生活方式中高脂肪低纤维饮食、吸烟饮酒会提升风险；其他疾病相关因素包括肠道寄生虫感染、腹部或盆腔放射治疗等也会增加小肠癌发病几率。
Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌综合征）也与小肠癌发病相关，该综合征是由错配修复基因（如MLH1、MSH2等）突变引起，患者不仅结直肠癌发病风险高，小肠癌的发病风险也会升高，这类人群需要长期关注小肠部位的健康状况，因为遗传因素决定了他们体内基因层面存在易患小肠癌的基础。
肠道慢性炎症
克罗恩病是一种慢性肠道炎症性疾病，病程较长，肠道黏膜长期处于炎症状态，反复的炎症刺激会导致肠道黏膜上皮细胞不断修复再生，在这个过程中容易发生基因变异，进而增加小肠癌的发生几率。例如，长期患有克罗恩病的患者，经过数年甚至数十年的病程后，小肠部位发生癌变的风险较正常人群明显升高，这类患者需要积极控制肠道炎症，定期进行小肠相关检查，如小肠镜、影像学检查等，以便早期发现可能出现的癌变迹象。
溃疡性结肠炎也是肠道慢性炎症的一种，虽然主要病变在结肠，但部分患者病情迁延不愈时，也可能累及小肠，引起小肠的炎症反应。长期的溃疡性结肠炎导致肠道黏膜反复受损、修复，细胞增殖异常，从而增加小肠癌的发病风险。对于患有溃疡性结肠炎且病程较长的患者，需要关注小肠部位的病变情况，因为炎症的长期刺激是小肠癌发生的重要诱因之一。
不良生活方式
饮食因素：长期高脂肪、低纤维饮食是小肠癌的危险因素之一。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道内经过细菌作用后可产生某些致癌物质，如次级胆酸等，长期刺激小肠黏膜可能引发癌变；而低纤维饮食会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加，从而增加小肠癌的发病风险。例如，西方发达国家人群由于高脂肪、低纤维饮食结构，小肠癌的发病率相对较高，而在饮食结构相对健康、高纤维食物摄入较多的地区，小肠癌发病率相对较低。对于有长期高脂肪、低纤维饮食生活方式的人群，需要调整饮食结构，增加蔬菜、水果、全谷物等富含纤维食物的摄入，减少高脂肪食物的摄取，以降低小肠癌发病风险。
吸烟与饮酒：吸烟产生的多种致癌物质如多环芳烃、亚硝胺等可通过血液循环或直接接触肠道，损伤肠道黏膜细胞，影响细胞的正常代谢和增殖，增加小肠癌发生几率；长期大量饮酒会损伤肝脏功能，影响胆汁分泌和代谢，同时酒精本身也对肠道黏膜有刺激作用，导致肠道黏膜炎症、溃疡等病变，进而增加小肠癌的发病风险。有吸烟饮酒不良生活习惯的人群，相比不吸烟不饮酒者，小肠癌发病风险明显升高，这类人群需要戒烟限酒，减少致癌物质对肠道的损害。
其他疾病相关因素
肠道寄生虫感染：某些肠道寄生虫长期感染肠道，可引起肠道黏膜的慢性损伤和炎症反应。例如，华支睾吸虫感染与胆管癌发病相关，虽然主要影响胆管，但也有研究发现其与小肠癌的发生存在一定关联，寄生虫在肠道内的长期寄生导致肠道微环境改变，细胞发生异常增殖，增加癌变可能性。对于生活在寄生虫感染高发地区的人群，需要注意个人卫生，避免感染肠道寄生虫，一旦发现感染要及时进行治疗，以减少寄生虫感染对肠道黏膜的长期刺激带来的患小肠癌风险。
放射性损伤也是小肠癌的诱因之一，如果因其他疾病接受过腹部或盆腔部位的放射治疗，在放疗后的数年甚至数十年，小肠受到辐射损伤，肠道黏膜细胞的DNA发生改变，细胞增殖失控，从而增加小肠癌的发病风险。接受过腹部或盆腔放射治疗的患者，需要长期监测小肠的健康状况，因为放射损伤是一个慢性的致癌因素，随着时间推移可能逐渐引发小肠癌变，要定期进行相关检查，做到早期发现、早期处理。
