肛瘘的发生与多种因素有关，包括肛腺感染（约85%肛瘘由此引起，儿童和青壮年因肛腺活跃更常见）、损伤（外伤及手术操作不当可致感染形成肛瘘）、炎症性肠病（如克罗恩病累及直肠肛管易引发肛瘘）、结核杆菌感染（既往有结核病史或接触史者风险高）、糖尿病患者（因血糖控制不佳、抵抗力下降易感染致肛瘘风险高，女性会阴部潮湿增加机会）、免疫功能低下者（因抵御病原体能力弱易发病）。
损伤
外伤：肛周的外伤，如异物刺伤、直肠肛管器械检查时的损伤等，若处理不当，细菌侵入伤口后可能引发感染，进而形成肛瘘。不同年龄段的人群都可能因外伤导致肛瘘，比如儿童玩耍时可能不慎会阴部受伤，成人在工作或生活中也可能因意外造成肛周损伤。
手术损伤：直肠肛管手术时，如内痔手术、肛瘘手术等，若手术操作不当，也可能导致感染，从而引起肛瘘。对于不同性别而言，手术损伤导致肛瘘的风险并无明显性别差异，但不同手术方式的操作精细程度会影响发生概率，临床医生在手术中需格外注意避免此类情况。
炎症性肠病
如克罗恩病，可累及直肠肛管，引起肠道炎症、溃疡等病变，进而导致肛瘘的发生。克罗恩病好发于青壮年，男性和女性发病概率无显著差异，此类患者由于肠道的慢性炎症状态，肛周感染的风险较高，更容易出现肛瘘并发症。
结核杆菌感染
结核杆菌感染也可引起肛周病变，进而形成肛瘘。既往有结核病史或有结核接触史的人群，患结核性肛瘘的风险相对较高。在儿童中，若有结核感染病史，也可能因结核杆菌累及肛周而引发肛瘘。
其他因素
糖尿病患者：糖尿病患者由于血糖控制不佳，机体抵抗力下降，容易发生各种感染，包括肛周感染，且感染不易控制，因此发生肛瘘的风险较一般人群高。在女性糖尿病患者中，由于会阴部环境相对潮湿，也可能增加肛周感染的机会。
免疫功能低下者：长期使用免疫抑制剂、艾滋病患者等免疫功能低下的人群，对病原体的抵御能力减弱，容易发生肛腺感染等，从而增加肛瘘的发病风险。不同年龄、性别、生活方式的免疫功能低下者都可能面临这一风险，需要特别注意肛周卫生等以预防肛瘘。
