系统性红斑狼疮受遗传因素影响为多个基因相互作用及与环境等共同作用结果，紫外线照射可使皮肤细胞DNA改变引发免疫反应致发病或加重，某些病毒感染可通过多种机制影响免疫系统参与发病，性激素中女性患者多且雌激素可影响免疫增加风险，患者免疫系统异常丧失免疫耐受，自身抗体形成免疫复合物沉积损伤组织器官出现相应临床表现。
系统性红斑狼疮具有一定的遗传易感性，研究表明某些特定的基因位点与该病的发生相关。例如，人类白细胞抗原（HLA）基因复合体中的某些等位基因与系统性红斑狼疮的发病风险增加有关。携带特定HLA基因型的个体，其免疫系统发生异常的概率相对更高，使得机体更容易受到自身免疫反应的攻击，从而增加了患系统性红斑狼疮的可能性。这种遗传因素不是单一基因决定发病，而是多个基因相互作用以及与环境等因素共同作用的结果。
环境因素
紫外线照射：紫外线（如日光中的紫外线）是诱发系统性红斑狼疮的重要环境因素之一。紫外线可使皮肤细胞的DNA发生改变，产生新的抗原，这些改变的抗原会刺激机体的免疫系统，引发异常的免疫反应，导致自身抗体的产生和炎症的发生，进而促使系统性红斑狼疮的发作或病情加重。
感染因素：某些病毒感染可能与系统性红斑狼疮的发病相关。例如，EB病毒、C型逆转录病毒等感染可能通过多种机制影响机体的免疫系统，打破免疫耐受，导致自身免疫反应的启动。病毒感染后可能改变细胞的抗原性，或者直接激活免疫细胞，促使自身抗体的产生，从而参与系统性红斑狼疮的发病过程。
性激素因素
性激素在系统性红斑狼疮的发病中起到重要作用。女性患者明显多于男性，尤其是在生育年龄的女性中发病率较高。雌激素可能通过多种途径参与发病，例如它可以影响免疫系统的细胞分化、增殖和功能，调节自身抗体的产生等。雌激素水平的波动可能会打破机体原本平衡的免疫状态，使得免疫系统更容易出现异常的自身免疫反应，增加患系统性红斑狼疮的风险。
免疫系统异常
正常情况下，机体的免疫系统能够识别自身和非自身物质，维持免疫耐受。但在系统性红斑狼疮患者中，免疫系统出现异常，丧失了对自身组织的免疫耐受。自身免疫系统错误地将自身的某些组织成分当作外来抗原进行攻击，引发持续的炎症反应。例如，机体产生大量针对自身细胞核抗原等的自身抗体，这些自身抗体与相应的抗原结合形成免疫复合物，沉积在身体的多个组织和器官中，如皮肤、肾脏、关节等，导致这些组织和器官的炎症损伤，从而出现系统性红斑狼疮的一系列临床表现，如皮疹、蛋白尿、关节疼痛等。
