硬皮病的发病受遗传、免疫系统异常、环境（化学物质接触、感染）、性别、年龄、生活方式、病史等多种因素影响，遗传具易感性，免疫系统紊乱是关键，环境有化学物质和感染等诱因，女性发病率高于男性，30-50岁多见，长期精神压力、吸烟等生活方式及既往自身免疫病病史会影响发病。
免疫系统异常
免疫系统紊乱是硬皮病发病的关键因素之一。正常情况下，免疫系统能够识别和抵御外来病原体等异物，但在硬皮病患者体内，免疫系统出现异常活化，自身抗体产生增多。比如，存在抗着丝点抗体、抗Scl-70抗体等多种自身抗体。这些自身抗体攻击自身组织，导致成纤维细胞活化，进而合成过多的胶原等细胞外基质成分，引起皮肤及内脏器官的纤维化。例如，在系统性硬皮病中，免疫系统的异常激活会引发皮肤的胶原沉积，使皮肤变硬、变厚。
环境因素
化学物质接触：长期接触某些化学物质可能增加患硬皮病的风险。如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅等化学物质的人群，患硬皮病的几率可能会升高。研究表明，这些化学物质可能通过干扰机体的免疫功能、影响细胞的正常代谢等途径，诱导硬皮病的发生。
感染因素：某些病毒、细菌等感染可能与硬皮病的发病有关。例如，有研究发现，某些病毒感染后可能引发机体的免疫反应异常，从而启动硬皮病的病理过程。虽然具体的感染-发病机制尚未完全明确，但感染被认为是可能的环境诱因之一。
性别因素
硬皮病在女性中的发病率明显高于男性。一般来说，女性患硬皮病的概率约为男性的3-4倍。其原因可能与女性的内分泌因素有关，如雌激素水平的变化可能影响免疫系统的功能，进而影响硬皮病的发生发展。例如，女性在月经周期、妊娠、哺乳期等不同生理阶段，雌激素水平波动较大，可能会对免疫系统产生不同的影响，增加了硬皮病在女性中发病的易感性。
年龄因素
硬皮病可发生于各个年龄段，但以30-50岁的人群多见。儿童患硬皮病相对较少，但也有报道。对于不同年龄的人群，硬皮病的临床表现可能有所差异。一般来说，成年人患硬皮病时，系统性受累的情况相对较多，而儿童患者可能更易出现局限性硬皮病的表现。在儿童中，硬皮病的发病可能与自身免疫调节的发育尚未完善等因素有关，且由于儿童处于生长发育阶段，疾病对其身体发育、器官功能等方面的影响需要特别关注。
生活方式因素
长期的精神压力过大可能影响机体的免疫功能，从而间接影响硬皮病的发病。此外，不良的生活习惯，如吸烟等，也可能对硬皮病的发病有一定影响。吸烟会导致血管收缩、影响血液循环，而硬皮病本身存在血管病变的基础，吸烟可能会加重血管损伤，进而促进硬皮病的病情进展。
病史因素
一些既往有自身免疫性疾病病史的患者，患硬皮病的风险可能增加。例如，既往患有系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病的患者，其免疫系统处于相对异常的状态，机体更容易出现免疫紊乱，从而引发硬皮病。
