自身免疫性肝硬化是自身免疫性肝病终末阶段，其病因主要与自身免疫反应异常有关，涉及遗传因素（自身免疫性肝硬化具遗传易感性，HLA基因位点相关且女性易感性高）、免疫调节异常（免疫系统耐受机制打破，T、B淋巴细胞异常致肝细胞损伤炎症及纤维化）、环境因素（病毒感染、长期接触化学物质等可触发，在遗传易感性基础上发挥作用）。
遗传因素：研究发现，自身免疫性肝硬化具有一定的遗传易感性。某些基因的突变或多态性会增加机体发生自身免疫反应的风险。例如，人类白细胞抗原（HLA）基因位点与自身免疫性肝病的相关性较为明确，特定的HLA基因型个体患自身免疫性肝硬化的概率相对较高。不同性别对自身免疫性肝病的易感性有差异，女性患自身免疫性肝硬化的几率往往高于男性，可能与女性体内的激素水平等因素有关。女性体内的雌激素等激素水平变化可能影响免疫系统的调节，使得女性更容易出现自身免疫反应的失衡，从而增加自身免疫性肝硬化的发病风险。
免疫调节异常：机体的免疫系统通常能够识别自身和非自身物质，并对非自身物质产生免疫应答，同时对自身物质保持耐受。但在自身免疫性肝硬化患者中，免疫系统的耐受机制被打破。例如，机体的T淋巴细胞免疫调节功能出现异常，不能有效地识别自身肝细胞表面的抗原为自身物质，从而将肝细胞视为外来异物进行攻击。B淋巴细胞也会被异常激活，产生大量针对自身肝细胞的自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体等。这些自身抗体与肝细胞表面的相应抗原结合，形成免疫复合物，沉积在肝细胞上，激活补体系统，导致肝细胞的损伤和炎症反应。长期的炎症反复刺激会导致肝细胞的纤维化，进而发展为肝硬化。
环境因素：某些环境因素可能会触发自身免疫性肝硬化的发生。例如，病毒感染可能是一个诱发因素。一些病毒感染人体后，可能会改变肝细胞的抗原性，使得免疫系统将肝细胞错误地识别为外来病原体进行攻击。此外，长期接触某些化学物质，如某些工业毒物、药物等，也可能影响机体的免疫功能，打破免疫耐受，从而增加自身免疫性肝硬化的发病风险。但环境因素通常是在遗传易感性的基础上发挥作用，只有在遗传背景存在的情况下，环境因素才可能诱发疾病的发生。
