十二指肠溃疡的发病与多种因素相关，幽门螺杆菌感染可凭借自身结构及产生的物质损伤胃十二指肠黏膜引发溃疡；胃酸分泌过多超过黏膜防御能力会导致溃疡，多种因素可刺激壁细胞使胃酸分泌增加，不同性别胃酸分泌有差异，生活方式也有影响；长期服用非甾体类抗炎药是常见诱因，不同年龄人群对此反应不同；遗传因素也起一定作用，与环境等其他因素相互作用导致溃疡发生。
胃酸分泌过多
胃酸分泌过多是十二指肠溃疡发生的重要因素。正常情况下，胃十二指肠黏膜能够抵御胃酸等的侵蚀，但当胃酸分泌过多时，超过了黏膜的防御能力，就会导致黏膜被胃酸消化形成溃疡。壁细胞是分泌胃酸的主要细胞，多种因素可刺激壁细胞分泌胃酸增加，比如迷走神经张力增高，迷走神经兴奋时会释放乙酰胆碱，刺激壁细胞分泌胃酸；促胃液素瘤患者会分泌大量促胃液素，促使壁细胞分泌大量胃酸，从而易引发十二指肠溃疡。不同性别在胃酸分泌上可能存在一定差异，一般来说，男性可能由于激素等因素影响，在一些情况下胃酸分泌相对更容易增多，但这不是绝对的，主要还是与个体的生理状态及相关致病因素有关。生活方式方面，长期精神紧张、压力过大等会通过神经内分泌系统影响胃酸分泌，导致胃酸分泌过多增加溃疡风险。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）的使用
长期服用NSAIDs是引起十二指肠溃疡的常见诱因之一。NSAIDs分为非选择性NSAIDs和选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂两类，非选择性NSAIDs既抑制COX-1又抑制COX-2，COX-1参与胃黏膜的修复和保护，抑制COX-1会破坏胃黏膜的保护机制，导致黏膜血流减少、黏液和碳酸氢盐分泌降低；COX-2抑制剂主要抑制COX-2，虽然对胃黏膜的直接损伤相对小，但仍会影响胃黏膜的修复等功能。不同年龄人群对NSAIDs的耐受性和反应不同，老年人由于胃肠道功能减退等因素，使用NSAIDs后发生溃疡的风险更高。在生活方式中，本身有基础疾病需要长期服用NSAIDs的人群，若不注意，就容易引发十二指肠溃疡，需要在医生指导下权衡利弊使用，并采取一些保护胃黏膜的措施。
遗传因素
遗传因素在十二指肠溃疡的发病中也起到一定作用。研究发现，某些遗传易感性基因与十二指肠溃疡的发生相关。比如一些人可能携带特定的基因位点，使得他们对Hp感染等致病因素的易感性增加，或者对胃十二指肠黏膜的防御修复功能存在先天性的缺陷。不同家族中十二指肠溃疡的发病情况有一定差异，提示遗传因素的影响。但遗传因素不是单独致病的，往往是与环境等其他因素相互作用导致溃疡发生，儿童若家族中有十二指肠溃疡病史，相对来说发病风险可能会有所升高，但也不是必然发病，还需要结合其他环境因素等综合判断。
