溃疡性直肠炎的发病与遗传因素、免疫系统异常、肠道微生物群失调及环境因素相关。遗传易感性使特定基因背景人群风险高；免疫系统异常表现为肠道黏膜免疫失衡及自身免疫攻击；肠道微生物群失调致有益菌减少、条件致病菌增多；环境因素中饮食、感染、精神心理等可影响发病。
免疫系统异常
肠道黏膜免疫失衡：正常情况下，肠道黏膜免疫系统能够对肠道内的共生菌等抗原物质保持耐受，但在溃疡性直肠炎患者中，这种免疫耐受被打破。肠道黏膜的固有层中，辅助性T细胞（Th）的平衡失调，Th1、Th17细胞功能亢进，而调节性T细胞（Treg）功能减弱。Th1细胞分泌的干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子以及Th17细胞分泌的白细胞介素-17（IL-17）等细胞因子增多，这些细胞因子会导致肠道黏膜炎症反应加剧，引起肠道上皮细胞损伤、黏膜溃疡形成等病理改变。
自身免疫攻击：机体的免疫系统错误地将肠道自身组织当作外来抗原进行攻击。肠道上皮细胞等自身组织成为自身抗体或致敏淋巴细胞的攻击目标，导致肠道黏膜持续的炎症损伤，从而引发溃疡性直肠炎。例如，可能存在针对肠道上皮细胞表面抗原的自身抗体，这些抗体与抗原结合后，激活补体系统等免疫反应，造成肠道黏膜的破坏。
肠道微生物群失调
正常的肠道微生物群对维持肠道的正常功能至关重要。在溃疡性直肠炎患者中，肠道微生物群的组成和功能发生了改变。有益菌的数量减少，而条件致病菌等数量相对增多。例如，双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的数量可能明显低于健康人群。肠道微生物群失调会影响肠道的屏障功能、免疫调节等。一方面，肠道屏障功能受损，使得肠道内的抗原更容易进入血液循环，触发免疫反应；另一方面，微生物群产生的一些代谢产物等也会影响肠道黏膜的炎症状态，进一步加重溃疡性直肠炎的病理过程。比如，某些微生物产生的脂多糖等物质可以激活肠道的免疫细胞，促进炎症因子的释放。
环境因素
饮食因素：长期不健康的饮食可能与溃疡性直肠炎的发病相关。例如，长期摄入过多的辛辣、油腻、刺激性食物，或者饮食中缺乏某些营养物质（如维生素、膳食纤维等），可能会影响肠道的正常功能，破坏肠道微生物群的平衡，增加肠道炎症的发生风险。研究发现，高动物脂肪、低纤维的饮食结构可能与溃疡性直肠炎的发病有一定关联。
感染因素：某些肠道感染可能是溃疡性直肠炎的诱发因素。虽然目前尚未明确具体是哪种特定病原体直接导致溃疡性直肠炎，但一些研究提示，肠道内的细菌、病毒等感染可能通过触发机体的免疫反应，打破肠道的免疫平衡，从而引发或加重溃疡性直肠炎。例如，某些肠道病毒感染后，可能会引起肠道黏膜的炎症反应，这种炎症反应如果持续存在或反复发作，可能逐渐发展为溃疡性直肠炎。
精神心理因素：长期的精神压力、焦虑、抑郁等精神心理状态可能影响神经系统与免疫系统的调节，进而影响肠道的功能。有研究表明，精神心理因素可能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴等神经内分泌途径，影响肠道的免疫功能和黏膜屏障功能，增加溃疡性直肠炎的发病风险或者导致病情的加重。例如，长期精神紧张的人群，其体内的应激激素水平升高，可能会干扰肠道的正常免疫调节，使得肠道更容易发生炎症反应。
