风湿性心脏病主要由A组乙型溶血性链球菌感染引发，该菌多经空气飞沫在拥挤环境传播，人体免疫反应错误攻击心脏组织致病变，个体易感性受遗传、年龄、性别、生活方式等影响，儿童青少年因免疫发育不完善更易发病，老年人则多在既往感染基础上渐进病变，不健康生活方式会间接增加患病可能。
链球菌感染的传播因素：A组乙型溶血性链球菌多通过空气飞沫传播，在拥挤、通风不良的环境中更容易传播。例如，在学校、军营等人群密集场所，儿童和青少年相对更容易接触到该病菌从而增加感染风险。
免疫反应的作用：当人体感染A组乙型溶血性链球菌后，免疫系统中的淋巴细胞等会产生抗体来对抗病菌。但这些抗体在攻击病菌的同时，也会交叉反应攻击心脏的瓣膜等结构。例如，抗体可能会与心脏瓣膜上的某些成分结合，引发炎症反应，长期的炎症反复刺激会导致心脏瓣膜出现病变，如瓣膜狭窄或关闭不全等，进而引发风湿性心脏病。
个体易感性差异：不同个体对链球菌感染的易感性不同，遗传因素可能在其中起到一定作用。有家族遗传倾向的人群相对更容易发生风湿性心脏病。另外，年龄方面，儿童和青少年时期感染链球菌后更易引发后续的风湿性心脏病相关病变，因为此阶段身体的免疫系统尚在发育过程中，免疫反应的调节相对不完善；而老年人由于身体机能衰退，免疫系统功能下降，虽然感染链球菌的概率可能相对降低，但如果既往有过链球菌感染未得到有效控制，也可能逐渐发展为风湿性心脏病，但相对儿童青少年来说，发病机制可能有所不同，更多是在既往感染基础上的渐进性病变。性别方面，目前并没有明确的证据表明男女在风湿性心脏病的发病上有显著的固有差异，但在感染的发生概率上，可能因不同生活环境等因素略有不同，不过这不是决定发病的关键因素。生活方式方面，不健康的生活方式可能会影响个体的免疫力，从而间接影响风湿性心脏病的发生，比如长期营养不良会使身体抵抗力下降，增加感染链球菌的风险，进而增加患风湿性心脏病的可能性。
