肺不张的原因包括气道内阻塞（异物阻塞如儿童误吸坚果等、痰液阻塞如老年人因慢性呼吸系统疾病致痰液黏稠阻塞）、气道外压迫（肿瘤压迫、胸腔积液或气胸压迫）、支气管痉挛或狭窄（支气管哮喘、医源性因素致支气管狭窄）、神经肌肉功能障碍（重症肌无力、脊髓病变致呼吸肌或咳嗽相关肌肉功能障碍使气道分泌物排出困难）。
痰液阻塞：老年人由于咳嗽反射减弱，且常伴有慢性呼吸系统疾病，如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等，气道内分泌物增多，若不能有效咳出，就会阻塞气道引起肺不张。在COPD患者中，痰液阻塞气道进而导致肺不张的情况较为常见，长期的气道炎症会使痰液黏稠度增加，更易阻塞小气道。
气道外压迫
肿瘤压迫：肺部本身的肿瘤，如肺癌，可直接压迫支气管，导致远端肺组织通气受阻，引起肺不张；纵隔肿瘤、淋巴结肿大等也可压迫气道，常见于纵隔恶性肿瘤侵犯或转移至淋巴结压迫气道的情况，随着肿瘤的生长，对气道的压迫逐渐加重，从而引发肺不张。
胸腔积液或气胸压迫：大量胸腔积液会压迫肺组织，使肺组织不能充分扩张，导致肺不张；气胸时，气体进入胸腔，压迫肺组织，也会引起肺不张。例如，外伤性气胸或自发性气胸患者，若胸腔积气量大，就容易出现肺不张的情况，大量胸腔积液常见于结核性胸膜炎、恶性胸腔积液等疾病。
支气管痉挛或狭窄
支气管哮喘：过敏体质的人群在接触过敏原后，如花粉、尘螨等，气道发生痉挛，支气管狭窄，气流受限，长期反复发作可能导致肺不张。哮喘患者的气道具有高反应性，当受到刺激时，平滑肌收缩，支气管管径变小，影响气体的进出，尤其是小气道更容易受累。
医源性因素导致的支气管狭窄：在一些胸部手术过程中，如肺叶切除术等，可能因手术操作导致支气管局部狭窄；长期使用某些吸入装置不当也可能引起支气管狭窄，进而导致肺不张。例如，长期不正确使用雾化吸入装置，可能会对气道黏膜造成损伤，引起支气管狭窄。
神经肌肉功能障碍
重症肌无力：这是一种自身免疫性疾病，主要影响神经-肌肉接头处的传递功能，导致呼吸肌无力，咳嗽无力，气道分泌物排出困难，容易引起肺不张。重症肌无力患者的呼吸肌受累时，会影响有效咳嗽和排痰，使得气道内分泌物积聚，阻塞气道。
脊髓病变：如脊髓外伤、脊髓炎等导致脊髓损伤平面以下的神经肌肉功能障碍，影响呼吸肌的功能，使患者咳嗽无力，痰液排出不畅，从而引发肺不张。例如，高位脊髓损伤患者，由于呼吸肌麻痹，自主咳嗽能力几乎丧失，气道分泌物极易潴留。
