单心室先天性心脏病发病原因未完全明确，与遗传因素（染色体异常、单基因遗传）、环境因素（孕期感染、接触有害物质、不良生活方式）及其他因素（孕期母亲健康状况、多胎妊娠）有关，是遗传与环境因素相互作用致胚胎心脏发育异常形成，高危孕妇需加强产前监测。
染色体异常：某些染色体数目或结构的异常可能与单心室的发生相关。例如，21-三体综合征（唐氏综合征）等染色体病常伴有心血管系统的畸形，其中包括单心室的发生风险增加。研究发现，在唐氏综合征患儿中，心血管畸形的发生率较高，单心室是其中较为常见的一种类型。
单基因遗传：某些单基因的突变可能导致心脏发育过程出现异常，进而引发单心室。目前已经发现了一些与心脏发育相关的基因，其突变可能干扰心脏胚胎发育过程中的关键信号通路，影响心管的形成、分隔等过程，最终导致单心室的形成。
环境因素
孕期感染：母亲在孕期尤其是妊娠早期（受孕后3-8周，此阶段是心脏发育的关键时期）感染某些病毒，如风疹病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒等，可能增加胎儿患单心室等心脏畸形的风险。例如，孕妇在妊娠早期感染风疹病毒，胎儿发生先天性心脏病的概率会显著升高，其中单心室是可能出现的畸形之一。这是因为病毒感染可影响胚胎的心管发育，干扰心脏正常的分隔过程。
孕期接触有害物质：母亲在孕期接触某些有害物质，如某些化学物质（如农药、重金属等）、放射性物质等，也可能对胎儿心脏发育产生不良影响。例如，长期接触高浓度的铅等重金属，可能干扰胎儿心脏发育相关的细胞分化和组织器官形成，增加单心室等心脏畸形的发生风险。
孕期不良生活方式：孕妇孕期吸烟、酗酒等不良生活方式也与胎儿心脏畸形的发生有关。吸烟产生的尼古丁等有害物质可通过胎盘影响胎儿的血液循环和器官发育，酗酒则可能导致胎儿酒精综合征，其中心血管系统畸形是常见表现之一，包括单心室。
其他因素
孕期母亲的健康状况：母亲孕期患有某些全身性疾病，如糖尿病等，也会增加胎儿患单心室等心脏畸形的风险。糖尿病母亲所生胎儿，由于母亲血糖水平升高，可影响胚胎的代谢环境，干扰心脏发育相关的分子机制，从而导致心脏结构异常，包括单心室的发生。
多胎妊娠：多胎妊娠时，胎儿在子宫内的空间相对有限，相互之间的血液循环等可能相互影响，也可能增加胎儿发生心脏畸形包括单心室的风险。例如，双胎或多胎妊娠中，胎儿之间的血液分流等情况可能干扰正常的心脏发育过程。
单心室先天性心脏病的发病是遗传因素与环境因素相互作用的结果，这些因素通过影响胚胎时期心脏的正常发育过程，导致单心室的形成。对于有高危因素的孕妇，如家族中有先天性心脏病患者、孕期有感染史或接触有害物质等情况，需要加强产前监测，以便早期发现胎儿心脏畸形，采取相应的措施。
