慢阻肺的发生与多种因素有关，包括吸烟、职业性粉尘和化学物质、空气污染、感染因素、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及机体内在因素等，吸烟是重要危险因素，长期接触职业粉尘等可诱发，空气污染、感染会加重，蛋白酶失衡致肺组织破坏，还有其他因素也与之相关。
一、吸烟
吸烟是导致慢阻肺的重要危险因素。烟草中含有的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质，可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低；支气管黏液腺肥大、杯状细胞增生，黏液分泌增多，使气道净化能力下降；还可使氧自由基产生增多，诱导中性粒细胞释放蛋白酶，破坏肺弹力纤维，诱发肺气肿形成。据相关研究，吸烟者患慢阻肺的风险比不吸烟者显著增高，且吸烟量越大、吸烟年限越长，患病风险越高。例如，每天吸烟20支以上，连续吸烟超过20年的人群，慢阻肺的发病率明显高于其他人群。
二、职业性粉尘和化学物质
长期接触职业性粉尘及化学物质，如烟雾、变应原、工业废气及室内空气污染等，可诱发慢阻肺。这些粉尘和化学物质可导致气道、肺实质及肺血管的慢性炎症。例如，从事煤矿开采、纺织业等工作的人群，长期接触煤尘、棉尘等，患慢阻肺的几率增加。长期接触化学物质的工人，其气道黏膜容易受损，炎症反应持续存在，进而影响气道的正常功能，逐渐发展为慢阻肺。
三、空气污染
室外空气污染和室内空气污染均与慢阻肺的发生有关。室外空气中的二氧化硫、二氧化氮、颗粒物等污染物可损伤气道上皮，使纤毛清除功能下降，黏液分泌增加，为细菌感染创造条件。室内空气污染，如燃料燃烧产生的烟尘、烹饪时产生的油烟等，长期暴露其中也会增加慢阻肺的发病风险。在一些通风不良的室内环境中，这些污染物浓度较高，长期吸入会导致气道炎症，逐渐引发慢阻肺。
四、感染因素
呼吸道感染是慢阻肺发病和急性加重的重要因素。病毒感染（如流感病毒、鼻病毒等）和细菌感染（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等）均可导致气道炎症加重。儿童时期反复的呼吸道感染可能会影响肺的正常发育，增加成年后患慢阻肺的可能性。而对于成年人，长期反复的呼吸道感染会持续损伤气道，使气道的防御和修复功能失衡，进而促进慢阻肺的发生发展。
五、蛋白酶-抗蛋白酶失衡
体内的蛋白酶和抗蛋白酶系统失衡是慢阻肺发病的重要机制之一。蛋白水解酶对组织有损伤、破坏作用，抗蛋白酶对弹性蛋白酶等多种蛋白酶具有抑制功能。当蛋白酶增多或抗蛋白酶不足时，可导致肺组织破坏，引发肺气肿。例如，吸烟等因素可使中性粒细胞弹性蛋白酶释放增加，同时抗蛋白酶（如α-抗胰蛋白酶）的活性受到抑制，从而打破蛋白酶-抗蛋白酶平衡，导致肺组织损伤，逐渐发展为慢阻肺。
六、其他因素
机体的内在因素、自主神经功能失调、营养状况、气温变化等也与慢阻肺的发生发展有关。例如，α-抗胰蛋白酶缺乏是一种遗传性因素，会增加个体患慢阻肺的易感性。一些研究发现，体重指数（BMI）较低的人群患慢阻肺的风险相对较高。此外，寒冷空气刺激可使呼吸道黏膜血管收缩，纤毛运动减弱，局部抵抗力下降，容易继发感染，从而促进慢阻肺的发病。
