肝性脑病的发生与氨中毒学说、神经递质学说、锰离子代谢异常学说相关。氨中毒学说涉及血氨生成增多与清除不足及氨对中枢神经系统的毒性作用；神经递质学说包括兴奋性神经递质减少和抑制性神经递质增多；锰离子代谢异常学说指肝性脑病时肝脏对锰离子清除障碍致其沉积并参与发病。
血氨生成增多：肝硬化时门静脉高压致肠道淤血，食物消化吸收障碍，肠内蛋白增多，经细菌分解产氨增加；门-体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒直接进入体循环；肝性脑病患者常伴有上消化道出血，血液中的蛋白质在肠道经细菌分解产氨；此外，患者肾功能减退时，尿素排出减少，弥散至肠道的尿素增加，经细菌尿素酶分解产氨增多；肌肉活动增强也可使肌肉产氨增加。
血氨清除不足：肝脏是清除血氨的主要场所，肝衰竭时，肝脏将氨合成尿素的能力减退，同时，门-体分流存在时，肠道的氨可绕过肝脏直接进入体循环，导致血氨升高。
氨对中枢神经系统的毒性作用
氨可以透过血-脑屏障进入脑组织，干扰脑的能量代谢。氨与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，同时消耗还原型辅酶Ⅰ（NADH），妨碍三羧酸循环的正常进行，使ATP生成减少，能量供应不足，不能维持中枢神经系统的兴奋活动；氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，谷氨酰胺是一种细胞内渗透压调节剂，其增多可导致星形胶质细胞肿胀，引起脑水肿；氨还可以增强大脑兴奋性神经递质（如谷氨酸）的作用和抑制性神经递质（如γ-氨基丁酸）的作用，干扰神经传导。
神经递质学说
兴奋性神经递质减少
正常情况下，脑干网状结构中存在多巴胺、去甲肾上腺素等兴奋性神经递质，对维持大脑皮质的兴奋状态起重要作用。肝性脑病时，由于肝衰竭，芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸）代谢异常，生成的假性神经递质（如苯乙醇胺、羟苯乙醇胺）增多，它们在化学结构上与正常的兴奋性神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素）相似，但不能完成正常神经递质的功能，竞争性地取代正常神经递质被神经末梢摄取和贮存，当发生神经冲动时，假性神经递质被释放，但其传递信息的功能远不如正常神经递质，导致网状结构上行激动系统功能失常，大脑皮质进入抑制状态。
抑制性神经递质增多
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统重要的抑制性神经递质。肝衰竭时，肝脏对GABA的清除功能减退，同时门-体分流使肠道产生的GABA绕过肝脏直接进入体循环，导致血中GABA浓度升高，通过血-脑屏障进入脑组织，与大脑突触后膜的GABA受体结合，使氯离子通道开放，氯离子内流，神经元超极化，导致中枢神经系统抑制。此外，色氨酸在肝性脑病时也会增多，大量的色氨酸进入脑内，在脑内代谢生成5-羟色胺，5-羟色胺也是一种抑制性神经递质，可引起中枢神经系统抑制。
锰离子代谢异常学说
正常情况下，锰离子在肝脏内被代谢和清除。肝性脑病患者肝脏对锰离子的清除功能障碍，导致锰离子在基底节、大脑皮质等部位沉积。锰离子可抑制线粒体的呼吸链复合物，影响能量代谢；还可干扰多巴胺的代谢，导致锥体外系功能紊乱，参与肝性脑病的发生发展。
