重度脂肪肝的诊断需从病史采集、体格检查、实验室检查、影像学检查及肝活检组织学检查等方面进行。病史采集包括生活方式和相关疾病史；体格检查观察体型、触诊肝脏；实验室检查有生化检查（肝功能、血脂、血糖等）及脂肪代谢相关指标；影像学检查有腹部超声、CT、MRI及MRS；肝活检是金标准但为有创检查。
一、病史采集
生活方式：了解患者的饮食情况，是否长期高热量、高脂肪、高糖饮食，如是否经常大量摄入油炸食品、甜品等；运动情况，是否长期缺乏运动；饮酒情况，有无长期大量饮酒史，每日酒精摄入量是多少（女性＞20g、男性＞40g持续5年以上可考虑酒精性脂肪肝可能）。
病史：询问患者是否有糖尿病、高脂血症、肥胖症等相关疾病病史，这些疾病都与重度脂肪肝的发生密切相关。比如糖尿病患者由于胰岛素抵抗等因素，易发生脂肪肝；高脂血症患者血脂代谢异常，脂肪易在肝脏沉积。
二、体格检查
观察患者体型，有无肥胖，尤其是腹型肥胖（腰围男性＞90cm，女性＞85cm），重度脂肪肝患者常伴有肥胖。触诊肝脏，了解肝脏的大小、质地等，重度脂肪肝患者肝脏多呈轻至中度肿大，质地一般偏韧。
三、实验室检查
生化检查
肝功能：血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）可轻度升高，部分患者也可正常，AST/ALT比值可能异常，酒精性脂肪肝时AST升高更明显。血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）常升高，在酒精性脂肪肝中升高尤为显著。
血脂：多数患者有血脂异常，如总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。
血糖及糖化血红蛋白：糖尿病相关的重度脂肪肝患者可出现血糖升高及糖化血红蛋白异常。
血清胆碱酯酶：重度脂肪肝患者血清胆碱酯酶可能升高。
脂肪代谢相关指标：血清游离脂肪酸、载脂蛋白等指标可能异常，反映脂肪代谢紊乱情况。
四、影像学检查
腹部超声检查
是诊断重度脂肪肝常用的筛查方法。表现为肝脏实质回声弥漫性增强，呈明亮肝，肝内管道结构显示不清，膈肌回声显示不清等。通过超声检查还可初步判断肝脏的大小、形态等，并且能排除肝脏其他占位性病变。
CT检查
肝脏密度普遍降低，低于脾脏、肾脏和肝内血管，肝/脾CT值比值≤1。CT检查对于脂肪肝的诊断准确性较高，还能更清晰地显示肝脏与周围组织的关系，有助于鉴别其他肝脏疾病。
磁共振成像（MRI）及磁共振波谱分析（MRS）
MRI对脂肪肝的诊断敏感性较高，MRS可以定量分析肝脏内脂肪含量，对于重度脂肪肝的诊断及脂肪含量评估有重要价值，但一般不作为首选检查，多用于超声、CT诊断不明确的情况。
五、肝活检组织学检查
虽然是诊断重度脂肪肝的金标准，但属于有创检查，一般在其他检查难以明确诊断，尤其是考虑有其他特殊类型肝病可能时才会考虑。肝活检可观察肝脏组织学改变，如肝细胞脂肪变性的程度、炎症坏死情况及纤维化程度等，能明确诊断并进行病情严重程度的分级。例如，根据肝活检结果可判断是单纯性脂肪肝还是脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化等。
