慢性萎缩性胃炎的发病与多种因素相关，包括幽门螺杆菌感染（其易钻透胃黏膜、产氨营造碱性环境并释放毒素酶损伤胃黏膜，儿童感染多与家庭密切接触有关）、不良饮食习惯（长期高盐、大量饮酒、进食过烫过硬食物会损伤胃黏膜引发萎缩）、自身免疫因素（自身免疫系统攻击胃黏膜壁细胞致炎症萎缩，有家族史人群易患，女性发病有特点）、遗传因素（存在家族聚集现象，有家族史人群风险高）、年龄因素（老年人因胃黏膜功能衰退概率高）、长期服用某些药物（损伤胃黏膜致炎症萎缩等改变）。
不良饮食习惯
长期高盐饮食：高盐饮食会损伤胃黏膜的屏障功能，高浓度的盐分会直接刺激胃黏膜，使胃黏膜发生炎症，长期如此可导致胃黏膜萎缩。有研究表明，长期摄入高盐食物的人群患慢性萎缩性胃炎的风险明显高于低盐饮食人群。对于不同年龄段的人群，儿童如果长期吃腌制等高盐食品，也会增加胃黏膜损伤风险；成年人长期高盐饮食更是加重胃黏膜损伤的重要因素。
长期大量饮酒：酒精会直接刺激胃黏膜，引起胃黏膜充血、水肿、糜烂等，长期大量饮酒还会影响胃黏膜的修复和再生能力，导致胃黏膜萎缩。男性往往更容易有长期大量饮酒的情况，长期大量饮酒对男性胃黏膜的损伤可能更为明显；女性如果长期大量饮酒，同样会对胃黏膜造成严重损害，引发慢性萎缩性胃炎。
长期进食过烫、过硬食物：过烫的食物会烫伤胃黏膜，反复的烫伤会使胃黏膜处于慢性损伤-修复的状态，时间久了就可能导致胃黏膜萎缩；过硬的食物在咀嚼和通过食管进入胃的过程中，会摩擦胃黏膜，造成胃黏膜损伤，长期如此也易引发慢性萎缩性胃炎。各年龄段人群都应避免长期进食过烫、过硬食物，儿童由于吞咽功能等发育不完善，更要注意避免进食过烫食物，成年人如果经常吃硬坚果等过硬食物也需注意对胃黏膜的损伤。
自身免疫因素
自身免疫性胃炎是由于机体自身免疫系统错误地攻击胃黏膜壁细胞，导致壁细胞受损，进而影响胃酸分泌和维生素B的吸收。当体内产生针对胃壁细胞的自身抗体（如壁细胞抗体PCA）和内因子抗体IFA时，就会引发自身免疫性炎症，最终导致胃体部胃黏膜萎缩。这种情况在一些有自身免疫性疾病家族史的人群中更易发生，女性相对男性在自身免疫性疾病的发病上可能存在一定差异，自身免疫性胃炎在女性中的发病可能有一定特点，但具体机制仍需进一步研究。
遗传因素
某些遗传因素可能使个体更容易患上慢性萎缩性胃炎。研究发现，慢性萎缩性胃炎存在一定的家族聚集现象，可能与遗传易感性有关，比如某些基因的多态性会增加个体对幽门螺杆菌感染的易感性以及对胃黏膜损伤因素的敏感性等。有家族史的人群相对普通人群患慢性萎缩性胃炎的风险更高，不同性别在遗传易感性上可能没有明显差异，但家族中如果有相关遗传因素，各年龄段成员都需注意相关危险因素的防控。
其他因素
年龄因素：随着年龄的增长，胃黏膜的生理功能会逐渐衰退，胃黏膜的修复能力下降，抵御各种损伤因素的能力减弱，所以老年人患慢性萎缩性胃炎的概率相对较高。老年人本身胃黏膜萎缩等退行性改变较多见，再加上可能存在的其他基础疾病等因素，更容易发生慢性萎缩性胃炎。
长期服用某些药物：长期服用非甾体类抗炎药（如阿司匹林等）、某些抗生素等药物也可能损伤胃黏膜，导致胃黏膜炎症、萎缩等改变。不同年龄段人群如果因病情需要长期服用这类药物，都要密切关注胃黏膜情况，老年人由于肝肾功能相对减退，服用药物后更要注意对胃黏膜的影响，儿童则应尽量避免使用不适当的可能损伤胃黏膜的药物。
