重度萎缩性胃炎的发病与多种因素相关，幽门螺杆菌感染是主要病因之一，其定植后可引发炎症致胃黏膜萎缩；不良饮食习惯如长期高盐、辛辣刺激饮食，长期吸烟饮酒均会损伤胃黏膜引发萎缩；自身免疫因素中自身免疫性胃炎患者体内自身抗体攻击胃壁细胞致萎缩，且有遗传易感性；年龄增长使胃黏膜生理性萎缩致老年人发病概率高；遗传因素可能增加患病风险；长期服用某些药物也可损伤胃黏膜引发萎缩。
不良饮食习惯
长期高盐饮食：高盐饮食会损伤胃黏膜屏障。高盐食物进入胃内，可直接破坏胃黏膜的上皮细胞和黏液层，使胃黏膜抵御外界损伤的能力下降，长期如此容易引发胃黏膜炎症，进而逐渐发展为萎缩性胃炎。例如，有研究对长期高盐饮食人群和正常饮食人群进行对比观察，发现高盐饮食组人群胃黏膜萎缩的发生率明显升高。不同年龄人群对高盐饮食的耐受和损伤反应有所差异，老年人胃肠功能本身较弱，长期高盐饮食更易加重胃黏膜损伤；而青少年若长期高盐饮食，也会对正在发育的胃黏膜造成不良影响。
长期进食辛辣、刺激性食物：如辣椒、芥末等，这些食物会反复刺激胃黏膜，导致胃黏膜反复处于充血、炎症状态，长期刺激可引起胃黏膜萎缩性改变。比如，长期大量食用辛辣食物的人群，胃镜下观察胃黏膜往往存在不同程度的炎症及萎缩表现。不同性别在对辛辣食物的耐受上可能有一定差异，一般男性相对可能耐受度稍高，但长期大量食用仍会对胃黏膜造成损伤；不同年龄人群中，年轻人可能因饮食偏好等更易长期摄入这类食物，从而增加患病风险。
长期吸烟、饮酒：
吸烟：烟草中的尼古丁等成分可引起胃黏膜血管收缩，减少胃黏膜的血液供应，影响胃黏膜的修复和防御功能，同时还会抑制胃黏液的分泌，使胃黏膜保护机制受损，增加重度萎缩性胃炎的发生风险。有研究表明，吸烟者发生重度萎缩性胃炎的概率高于不吸烟者。不同年龄的吸烟者，年龄越小开始吸烟，对胃黏膜的损伤累积效应越明显；男性吸烟者相对女性可能因吸烟频率等因素，患病风险更高一些。
饮酒：酒精直接损伤胃黏膜，乙醇可溶解胃黏膜脂质层，破坏胃黏膜屏障，引起胃黏膜充血、水肿、糜烂等，长期饮酒还可导致胃黏膜慢性炎症及萎缩。长期大量饮酒者患重度萎缩性胃炎的可能性显著增加。不同性别中，男性饮酒量通常相对较大，所以受酒精损伤胃黏膜的影响更明显；不同年龄人群中，成年人长期大量饮酒对胃黏膜的损伤更严重，儿童及青少年饮酒则是绝对禁忌，会严重影响其胃黏膜发育及健康。
自身免疫因素
自身免疫性胃炎也可导致重度萎缩性胃炎，多见于自身免疫性疾病患者，如自身免疫性甲状腺炎等。患者体内存在针对胃壁细胞或内因子的自身抗体，这些自身抗体攻击胃壁细胞，导致壁细胞数量减少，胃酸分泌减少，进而引起胃黏膜萎缩。自身免疫性胃炎有一定的遗传易感性，在有家族史的人群中发病率相对较高。不同年龄人群中，自身免疫性胃炎导致的重度萎缩性胃炎在任何年龄都可能发生，但有家族遗传背景的人群需更关注自身免疫相关指标监测；性别上无明显差异，但自身免疫性疾病本身在不同性别中的发病情况可能会间接影响该病因的表现。
其他因素
年龄因素：随着年龄的增长，胃黏膜逐渐出现生理性萎缩，老年人发生重度萎缩性胃炎的概率相对较高。这是因为随着年龄增加，胃黏膜的细胞更新速度减慢，修复能力下降，同时胃肠道的生理功能逐渐衰退，对各种损伤因素的抵御能力减弱。
遗传因素：某些遗传基因突变可能增加个体患重度萎缩性胃炎的风险。虽然具体的相关基因还在进一步研究中，但已发现部分遗传标记与重度萎缩性胃炎的易感性相关。有家族中多人患重度萎缩性胃炎的情况，提示遗传因素在发病中起到一定作用。不同家族的遗传背景不同，遗传因素对不同个体的影响程度也有所差异。
长期服用某些药物：长期服用非甾体类抗炎药（如阿司匹林等）可损伤胃黏膜，导致胃黏膜炎症、糜烂，长期使用还可能引起胃黏膜萎缩。不同年龄人群对这类药物的耐受性不同，老年人肝肾功能相对较弱，服用后更易出现胃黏膜损伤；儿童及青少年一般不建议使用这类药物，若因病情需要使用，需密切监测胃黏膜情况。
