原发性心脏横纹肌肉瘤病因未完全明确，可能与遗传因素有关，如Li-Fraumeni综合征相关基因TP53突变致肿瘤监控抑制能力下降；与胚胎发育异常有关，孕期母亲接触不良环境因素可能干扰胚胎心脏组织细胞正常分化；还与体细胞基因突变有关，如RAS基因家族、MYOD1基因等突变致细胞增殖分化异常，儿童因身体生长发育细胞分裂活跃相对更易患，需关注相关人群身体状况。
胚胎发育异常：在胚胎发育过程中，心脏组织的细胞分化出现异常可能是原发性心脏横纹肌肉瘤发生的一个因素。胚胎时期，心脏的间充质细胞在正常发育调控下应分化为特定的心肌细胞等组织，但如果发育调控出现紊乱，部分间充质细胞可能异常增殖并向横纹肌肉瘤细胞方向分化。这种胚胎发育异常可能受到多种因素影响，如孕期母亲接触某些不良环境因素（包括化学物质、辐射等），可能干扰胚胎正常的发育进程，导致心脏组织细胞分化异常，进而增加原发性心脏横纹肌肉瘤的发生风险。对于孕期女性来说，应尽量避免接触已知的有害环境因素，定期进行产检，密切关注胚胎发育情况，以便早期发现可能存在的问题并采取相应措施。
基因突变：体细胞的基因突变也可能在原发性心脏横纹肌肉瘤的发生中起作用。例如，一些与细胞增殖、分化相关的基因发生突变，如RAS基因家族、MYOD1基因等的突变。RAS基因家族突变可导致细胞信号传导通路异常，使细胞不受控制地增殖；MYOD1基因是调控肌肉细胞分化的关键基因，其突变可能干扰正常的心肌细胞分化过程，促使细胞向横纹肌肉瘤细胞方向发展。不同年龄段、不同性别的人群都可能因为体细胞的基因突变而罹患原发性心脏横纹肌肉瘤，但一般来说，儿童由于身体处于生长发育阶段，细胞分裂活跃，相对更易受到各种因素影响导致基因突变从而引发肿瘤。对于儿童患者，家长应密切关注其身体状况，一旦发现异常表现应及时就医进行详细检查。
