先天性心脏病的发生与遗传因素、环境因素及其他因素有关。遗传方面具一定倾向，特定基因突变、染色体畸变（如21-三体综合征伴发）可致发病；环境因素包含母体妊娠期感染病毒、接触有害物质、患糖尿病及营养不良等；其他因素有早产、低出生体重也会增加患病风险。
环境因素
母体妊娠期感染：母亲在妊娠早期（尤其是前3个月）感染某些病毒，如风疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒等，可能增加胎儿患先天性心脏病的风险。例如，孕妇感染风疹病毒后，胎儿发生先天性心脏病的概率显著升高，这是因为病毒可通过胎盘影响胎儿心脏的发育，干扰心脏胚胎期的正常分化和融合过程。
母体妊娠期接触有害物质：孕妇在妊娠期接触放射性物质、某些化学毒物（如苯、甲醛等）或服用某些致畸药物（如抗肿瘤药物、抗癫痫药物等），也会对胎儿心脏发育产生不良影响。放射性物质可破坏胎儿细胞的遗传物质，干扰心脏发育的关键阶段；化学毒物和某些药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内，影响心脏的正常形态发生和功能构建。
母亲妊娠期的其他不良因素：母亲妊娠期患有糖尿病且血糖控制不佳时，胎儿患先天性心脏病的几率增加。高血糖环境会影响胎儿的代谢，干扰心脏的发育信号通路，导致心脏结构异常。此外，孕妇妊娠期营养不良，如缺乏叶酸等营养素，也可能与先天性心脏病的发生有关，叶酸缺乏会影响DNA的合成和甲基化过程，进而影响心脏发育相关基因的表达。
其他因素
早产：早产儿由于在母体内发育时间不足，各器官系统尤其是心脏的发育尚未完全成熟，发生先天性心脏病的风险较高。早产儿的心脏结构可能存在发育不完善的情况，如室间隔缺损、动脉导管未闭等常见先天性心脏病在早产儿中的发生率相对较高。
低出生体重：低出生体重儿心脏发育可能受到影响，其心脏畸形的发生率比正常出生体重儿高。低出生体重儿在胚胎发育阶段可能面临营养供应相对不足等情况，导致心脏发育过程中出现异常。
