心脏瓣膜病的引发因素包括先天性因素（胚胎发育异常致儿童常见先天性瓣膜病变）、退行性变（年龄增长致瓣膜退变，更年期后女性风险略高）、风湿性炎症（A组乙型溶血性链球菌感染引发，青少年和中青年多见，寒冷潮湿环境增加风险）、感染因素（感染性心内膜炎致瓣膜病变，静脉药瘾者及免疫力低下人群易患）、其他疾病影响（糖尿病患者高血糖影响瓣膜营养供应，女性糖尿病患者风险高；结缔组织病如系统性红斑狼疮累及瓣膜，女性患者风险相对较高）。
退行性变
随着年龄的增长，心脏瓣膜会发生退行性改变。例如主动脉瓣和二尖瓣的退行性变较为常见，年龄超过65岁的人群中，约有2%-7%会出现主动脉瓣的退行性钙化病变。随着年龄增加，瓣膜的胶原纤维增多、弹性降低，逐渐发生钙化、纤维化等改变，影响瓣膜的正常开闭功能。女性在更年期后，由于体内激素水平的变化，可能会加速瓣膜的退行性变进程，相对男性而言，更年期后女性患退行性心脏瓣膜病的风险可能会略有升高。
风湿性炎症
风湿热是引发心脏瓣膜病的重要后天性因素，A组乙型溶血性链球菌感染是风湿热的诱因。当人体感染A组乙型溶血性链球菌后，机体的免疫系统会产生交叉免疫反应，累及心脏瓣膜。风湿性炎症会导致瓣膜的结缔组织发生炎症、水肿、渗出等病变，随后瓣膜逐渐发生纤维化、瘢痕形成，影响瓣膜的活动度和闭合性。这种情况在青少年和中青年人群中较为多见，无明显的性别差异，但寒冷、潮湿的生活环境可能会增加风湿热的发病风险，从而间接增加风湿性心脏瓣膜病的发生几率。
感染因素
感染性心内膜炎是由细菌、真菌或其他微生物直接感染心内膜，尤其是瓣膜引起的疾病。例如金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌等病原体感染心内膜后，会在瓣膜上形成赘生物，赘生物会破坏瓣膜结构，导致瓣膜穿孔、破裂或出现赘生物阻塞瓣膜口等情况，引起瓣膜功能异常。静脉药瘾者由于静脉注射时容易带入病原体，是感染性心内膜炎的高危人群，男性静脉药瘾者相对女性更为常见，而免疫力低下的人群，如患有艾滋病、长期使用免疫抑制剂的患者，也更容易发生感染性心内膜炎相关的心脏瓣膜病。
其他疾病影响
代谢性疾病：像糖尿病患者，长期高血糖状态会影响血管和组织的代谢，可能会导致心脏瓣膜的微血管病变，影响瓣膜的营养供应，进而增加心脏瓣膜病的发病风险。女性糖尿病患者在血糖控制不佳时，发生心脏瓣膜病变的几率可能高于男性糖尿病患者。
结缔组织病：系统性红斑狼疮等结缔组织病可累及心脏瓣膜，机体的自身免疫反应会攻击心脏瓣膜组织，导致瓣膜出现炎症、纤维化等病变。女性患系统性红斑狼疮的几率高于男性，因此女性结缔组织病患者发生心脏瓣膜病的风险相对较高。
