心脏瓣膜关闭不全的常见原因包括先天性因素（如瓣膜发育异常）、后天性因素（如风湿性心脏病、退行性变、感染性心内膜炎、心肌病、创伤及其他如代谢性疾病、高血压等间接影响）。
先天性因素
瓣膜发育异常：某些婴儿在胚胎发育过程中，心脏瓣膜组织发育出现异常，如二尖瓣、三尖瓣等结构在形态、结构上存在先天性缺陷，使得瓣膜无法正常闭合。例如，先天性二尖瓣裂缺，会导致二尖瓣关闭不全，这种情况在新生儿和婴儿中可能因心脏结构的先天异常而发生，与胚胎发育时期的基因调控、环境因素等有关，若母亲在孕期接触某些致畸物质等可能增加胎儿瓣膜发育异常的风险。
后天性因素
风湿性心脏病：风湿热是引起心脏瓣膜病变的常见原因，A组乙型溶血性链球菌感染后引发的自身免疫反应可累及心脏瓣膜。风湿性心脏病主要侵犯二尖瓣，其次是主动脉瓣。链球菌感染后，人体免疫系统错误地攻击心脏瓣膜组织，导致瓣膜出现炎症、纤维化、瘢痕形成等病变，使瓣膜不能正常关闭。这种情况在青少年和中青年人群中较为常见，有过风湿热病史的患者更容易出现心脏瓣膜关闭不全，且病情可能会随着反复发作的风湿热而逐渐加重。
退行性变：随着年龄的增长，心脏瓣膜会发生退行性改变。例如，二尖瓣环钙化在老年人中较为常见，二尖瓣环发生钙化后，会影响二尖瓣的正常关闭功能，导致二尖瓣关闭不全。主动脉瓣也可能出现退行性变，如主动脉瓣钙化，使得瓣膜在心脏收缩时不能紧密关闭，引起主动脉瓣关闭不全。年龄是退行性变导致心脏瓣膜关闭不全的重要影响因素，随着年龄增加，瓣膜的弹性和韧性下降，发生退行性改变的几率升高。
感染性心内膜炎：细菌、真菌等病原体感染心内膜，累及心脏瓣膜，导致瓣膜受损。病原体在瓣膜上形成赘生物，破坏瓣膜结构，使瓣膜关闭不全。例如，金黄色葡萄球菌等感染心内膜后，会破坏二尖瓣或主动脉瓣的正常结构，引发相应瓣膜的关闭不全。这种情况可见于各个年龄段，有基础心脏疾病、免疫功能低下或静脉药瘾者等人群更容易发生感染性心内膜炎，从而导致心脏瓣膜关闭不全。
心肌病：某些心肌病会影响心脏瓣膜的功能。例如，扩张型心肌病患者，心脏扩大可能导致二尖瓣、三尖瓣相对关闭不全，因为心脏腔室扩大后，瓣膜环也相应扩大，瓣膜不能在正常位置紧密关闭。肥厚型心肌病等也可能通过影响心脏的结构和血流动力学，导致瓣膜关闭不全。心肌病的发生与遗传因素、自身免疫等多种因素有关，不同类型的心肌病对瓣膜的影响机制有所不同，但都会导致心脏瓣膜关闭不全的病理改变。
创伤：胸部受到严重外伤时，可能直接损伤心脏瓣膜。例如，车祸、高处坠落等导致胸部撞击，可能使心脏瓣膜受到机械性损伤，引起瓣膜关闭不全。这种情况相对较少见，但一旦发生，病情可能较为严重，需要及时评估和处理。
其他：某些代谢性疾病，如甲状腺功能亢进，可能影响心脏的代谢和结构，间接导致心脏瓣膜关闭不全。此外，长期高血压患者，由于外周血管阻力增加，左心室压力负荷加重，逐渐导致左心室扩大，进而引起二尖瓣关闭不全；主动脉瓣狭窄患者，左心室射血受阻，也可能继发引起主动脉瓣关闭不全等情况。
