抑郁症的发生与神经生物学因素、遗传学因素、心理社会因素相关。神经生物学因素有神经递质失衡（如5-羟色胺系统功能紊乱）和神经内分泌功能紊乱（如HPA轴功能亢进）；遗传学因素体现为有家族遗传倾向且不同性别遗传易感性有差异；心理社会因素包括生活事件影响（重大负性生活事件及不同年龄面临不同生活事件、不良生活方式等）和人格特质影响（神经质人格易患且不同性别有差异，不良思维行为模式强化易感性），这些因素都会使患者产生活着比死更难受的感觉。
神经内分泌功能紊乱：下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能亢进是抑郁症常见的神经内分泌异常表现。抑郁症患者体内促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌增加，进而导致肾上腺皮质激素过度分泌，长期的高皮质激素水平会对神经系统产生毒性作用，影响神经细胞的结构和功能，引发抑郁相关症状。在生活方式方面，长期压力大、作息不规律等会进一步激活HPA轴，加重神经内分泌紊乱。有慢性病史的患者，其基础疾病可能影响神经内分泌系统的调节，使得抑郁症患者的神经内分泌功能紊乱情况更为复杂，从而加剧患者感觉活着比死更难受的体验。
遗传学因素
家族遗传倾向：抑郁症具有一定的遗传易感性，研究发现如果家族中有抑郁症患者，其亲属患抑郁症的风险比普通人群高。遗传因素通过影响大脑的结构和功能，使得个体更容易出现抑郁症相关的病理改变。不同性别在遗传易感性上可能存在差异，女性可能由于携带某些与抑郁症相关的基因位点，在相同环境因素刺激下更易发病。对于有抑郁症家族史的人群，无论年龄大小，都需要更加关注自身心理状态，尤其是在面临生活重大事件、压力增加等情况时，要警惕抑郁症的发生。儿童青少年时期如果家族中有抑郁症患者，家长应注意观察孩子的心理和行为变化，早期发现可能的抑郁倾向；女性有家族遗传背景时，在青春期、孕期、围绝经期等特殊阶段更要做好心理保健。
心理社会因素
生活事件的影响：重大负性生活事件，如亲人离世、失恋、失业等，是引发抑郁症的重要诱因。当个体经历这些事件时，心理承受巨大压力，容易出现情绪调节障碍，进而发展为抑郁症。不同年龄阶段面临的生活事件不同，儿童青少年可能面临学业压力、同伴关系问题等；成年人可能面临工作压力、婚姻家庭问题等；老年人可能面临退休、亲友离世等问题。生活方式方面，长期处于高压力、低社会支持的生活环境中，会增加抑郁症的发病风险。例如，长期工作强度大、缺乏社交活动的人群，在遭遇生活事件时更难应对，容易陷入抑郁状态。有不良生活事件经历且生活方式不健康的人群，感觉活着比死更难受的可能性更高。有抑郁病史的人群再次遭遇生活事件时，由于心理韧性可能已经受损，更容易出现严重的抑郁情绪，觉得活着难受。
人格特质：某些人格特质如神经质人格，具有情绪不稳定、容易过度担忧、消极等特点的人更容易患抑郁症。这类人群在面对生活中的普通事件时，也容易放大负面情绪，陷入长期的抑郁状态。不同性别在人格特质表现上可能有差异，女性可能更易表现出神经质人格的一些特征。在生活方式中，如果个体长期保持消极的思维方式和行为模式，会强化神经质人格对抑郁症的易感性。例如，总是倾向于用悲观的态度看待事物、缺乏积极应对挫折的方式，会使抑郁症的发病风险增加，进而让患者产生活着比死更难受的感觉。儿童青少年时期如果形成了不良的人格特质基础，成年后患抑郁症的风险更高，且在面对生活挑战时更难摆脱抑郁带来的痛苦感受；女性若本身具有神经质人格特质，在经历生活中的各种压力时，更容易陷入抑郁情绪中难以自拔。
