先天性尿道下裂的发生与遗传因素、激素水平异常、孕期环境因素有关，遗传因素具倾向、激素中雄激素等影响尿道发育、孕期用药、疾病及接触化学物质等环境因素均会增加患病风险，男性胎儿因尿道发育特性受相关因素影响更明显。
激素水平异常
雄激素相关：胎儿在发育过程中，雄激素对于尿道的正常发育至关重要。如果在孕期雄激素合成不足，或者胎儿对雄激素的敏感性降低，都会影响尿道的正常形成。例如，在胎儿睾酮合成途径中相关酶缺乏，会导致雄激素产生减少，从而干扰尿道从尿生殖窦向阴茎头端的正常延伸和融合，最终引发尿道下裂。这种情况在男性胎儿中更为突出，因为男性胎儿在尿道发育阶段对雄激素的依赖程度更高。
其他激素影响：除了雄激素外，一些其他激素如雌激素等的平衡失调也可能参与尿道下裂的发生。有研究发现，雌激素水平相对升高可能会对尿道发育产生不利影响，但具体机制还需进一步深入探究。
孕期环境因素
母亲孕期用药：母亲在孕期服用某些药物可能会影响胎儿尿道的发育。例如，孕期使用某些抗癫痫药物等，可能会干扰胎儿正常的生长发育过程，增加胎儿患尿道下裂的风险。不同性别胎儿在面对母亲孕期不当用药时，都可能受到影响，但男性胎儿由于尿道发育的特殊性，受影响更为明显。
母亲孕期疾病：母亲在孕期患有某些疾病也与尿道下裂的发生相关。如母亲患有糖尿病，高血糖环境可能会影响胎儿的发育，包括尿道的发育，使得胎儿尿道下裂的发生率升高。无论是男性还是女性胎儿，母亲孕期的疾病都可能通过影响胎儿的宫内环境而对尿道发育产生不良作用，其中男性胎儿尿道发育的关键时期对母亲孕期疾病更为敏感。
其他环境因素：孕期接触某些化学物质，如农药等，也可能对胎儿尿道发育产生不良影响。长期处于被污染的环境中，会增加胎儿发生先天性尿道下裂的可能性，男性胎儿在尿道发育阶段接触这些环境因素时，更易受到损害，因为尿道的形成在男性胎儿发育过程中有其特定的敏感期，而环境因素在这个时期的影响会更为显著。
