肝母细胞瘤形成尚未完全明确，可能与遗传因素（如WAGR综合征、Beckwith-Wiedemann综合征等遗传性疾病相关基因异常，儿童患相关疾病时风险高）、胚胎发育异常（胚胎期肝脏原始细胞分化异常致增殖失控形成，男女无显著差异，发病与胚胎发育阶段异常密切相关）、基因改变（癌基因激活与抑癌基因失活影响细胞生长调控，孕妇孕期不良因素可能间接影响胚胎基因环境，有家族病史特殊人群需关注相关异常并定期监测）有关。
家族遗传性疾病相关：某些遗传性疾病可能增加肝母细胞瘤的发病风险。例如，WAGR综合征（由11号染色体短臂缺失引起，表现为Wilms瘤、无虹膜、生殖器异常及智力迟缓）、Beckwith-Wiedemann综合征（与染色体11p15区域的基因异常有关，患儿常出现器官巨大、低血糖等表现，该综合征患儿发生肝母细胞瘤的几率升高）等遗传性疾病相关基因的异常可能参与了肝母细胞瘤的发生发展。从年龄角度看，儿童时期发生遗传相关疾病导致肝母细胞瘤的风险相对较高，尤其是患有上述特定遗传性综合征的儿童群体。
胚胎发育异常
肝脏胚胎期细胞分化异常：在胚胎发育过程中，肝脏的原始细胞如果出现分化异常，可能会增殖失控进而形成肝母细胞瘤。正常胚胎发育时肝脏细胞会按照特定的程序进行分化、增殖和发育成熟，而如果在这个过程中受到某些内在或外在因素干扰，导致细胞分化偏离正常轨道，就可能逐渐形成肿瘤性的肝母细胞。从性别方面，目前并没有明确证据表明男女在胚胎发育异常导致肝母细胞瘤的风险上有显著差异，但整体上肝母细胞瘤在儿童中的发病与胚胎发育阶段的异常密切相关。
基因改变
癌基因激活与抑癌基因失活：一些癌基因的激活以及抑癌基因的失活会影响细胞的正常生长调控。例如，c-myc基因等癌基因的过度激活可能导致细胞过度增殖；而p53等抑癌基因的突变或缺失会使细胞失去正常的生长抑制机制。在生活方式方面，目前尚未发现明确的生活方式因素直接导致基因改变从而引发肝母细胞瘤，但孕妇在孕期的一些不良因素可能间接影响胚胎的基因环境。比如孕期接触某些可能具有基因毒性的物质（虽然证据尚不充分，但从理论上存在潜在风险），可能干扰胚胎细胞的基因稳定性，增加肝母细胞瘤相关基因改变的几率。对于有家族肝母细胞瘤病史的儿童等特殊人群，更需要关注胚胎发育及基因层面的异常情况，定期进行相关监测。
