骨肉瘤的发病与多种因素相关，包括遗传因素（部分骨肉瘤具遗传易感性，家族病史人群风险略增）、电离辐射（长期接触或医疗辐射暴露者风险升高，因致DNA损伤、基因及染色体异常）、病毒感染（某些病毒如EB病毒可能关联，机制待深入研究）、慢性骨疾病（如Paget病患者风险明显增高，因骨结构代谢紊乱致细胞调控失衡）以及其他因素（好发于青少年和年轻成人，男略多于女，生活方式等间接影响待明确）。
电离辐射
职业与医疗辐射暴露：长期接触电离辐射的职业人群，如某些工业领域从事辐射相关工作的人员，以及接受过放射性治疗的患者（如因其他疾病接受过胸部、骨骼等部位放射性治疗），患骨肉瘤的风险会升高。电离辐射可以导致细胞内的DNA发生损伤，引起基因的突变和染色体的异常，从而影响细胞的正常生长和分化调控，增加骨肉瘤发生的可能性。一般来说，接受辐射剂量越高、辐射时间越长，患骨肉瘤的风险相对越高。
病毒感染
相关病毒与机制：某些病毒感染可能与骨肉瘤的发生存在关联。例如，EB病毒（Epstein-Barrvirus）等。病毒可以通过多种方式影响细胞的生物学行为，如整合到宿主细胞基因组中，干扰细胞的生长调节信号通路，导致细胞异常增殖。研究发现，在一些骨肉瘤患者的组织中可以检测到相关病毒的核酸序列或表达产物，但病毒感染导致骨肉瘤的确切机制还需要进一步深入研究，目前还不是非常明确，但病毒感染在骨肉瘤病因中被认为是一个可能的因素。
慢性骨疾病
Paget病等影响：患有Paget病（佩吉特病）等慢性骨疾病的患者，发生骨肉瘤的风险较正常人明显增高。Paget病是一种慢性进行性骨病，主要表现为骨的破坏与重建异常，骨组织的结构和代谢发生紊乱，长期的骨组织异常修复过程中，细胞的增殖和分化调控失衡，容易引发基因突变，进而增加了发展为骨肉瘤的可能性。这类患者需要密切监测骨骼的变化情况，以便早期发现可能出现的骨肉瘤病变。
其他因素
年龄与性别差异：骨肉瘤好发于青少年和年轻成人，这可能与该年龄段骨骼处于快速生长发育阶段，细胞增殖活跃，对各种致病因素的敏感性较高有关。在性别方面，男性患骨肉瘤的几率相对略高于女性，但具体的性别差异机制还不十分清楚，可能与性激素等因素对骨骼细胞的影响有关。另外，一些生活方式因素，如长期的不良饮食习惯、缺乏运动等，虽然目前还没有确凿证据表明它们直接导致骨肉瘤，但不健康的生活方式可能会影响整体身体的健康状况和免疫力，间接对骨骼细胞的生长和调控产生一定影响，不过这方面还需要更多的研究来明确其具体关联。
